Những điểm nổi bật
– Rocatinlimab (chống OX40) đạt các tiêu chí chính (EASI-75 và vIGA-AD 0/1) tại tuần 24 trong hai thử nghiệm giai đoạn 3 độc lập toàn cầu (ROCKET-IGNITE và ROCKET-HORIZON).
– Các tín hiệu hiệu quả phụ thuộc vào liều lượng và có ý nghĩa thống kê so với giả dược: tỷ lệ EASI-75 cho rocatinlimab 300 mg là 42% (IGNITE) và 33% (HORIZON) tại tuần 24; tỷ lệ vIGA-AD 0/1 là 24% và 19%, tương ứng.
– Hồ sơ an toàn được chấp nhận rộng rãi; các tác dụng phụ xuất hiện phổ biến nhất là sốt, rét run và loét miệng, chủ yếu nhẹ hoặc vừa phải và tập trung quanh liều đầu tiên.
Nền tảng và gánh nặng bệnh lý
Viêm da cơ địa (AD) là một bệnh da mạn tính, viêm, tái phát có thể làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống thông qua ngứa dữ dội, mất ngủ và các hậu quả tâm lý xã hội. Đối với bệnh nhân mắc bệnh trung bình đến nặng không kiểm soát được bằng các biện pháp bôi ngoài da, các liệu pháp hệ thống nhắm mục tiêu bao gồm kháng thể đơn dòng và ức chế kinase Janus (JAK) đã thay đổi cách điều trị. Tuy nhiên, vẫn còn những khoảng trống trong điều trị: một số bệnh nhân có đáp ứng không tối ưu, mất đáp ứng theo thời gian hoặc gặp các tác dụng phụ hạn chế việc điều trị. Các cơ chế hoạt động mới có thể điều chỉnh môi trường tế bào miễn dịch gây bệnh có thể mở rộng các lựa chọn điều trị và cung cấp lợi ích bền vững.
OX40 (CD134) là một thụ thể kích thích đồng thời biểu hiện trên tế bào T hoạt hóa, hỗ trợ sự tồn tại và chức năng của các tiểu nhóm tế bào T gây viêm. Rocatinlimab là một kháng thể đơn dòng gắn kết OX40, ức chế sự tương tác giữa OX40 và OX40L, giảm số lượng tế bào T gây bệnh, được mô tả là cân bằng lại tế bào T. Chương trình ROCKET đã đánh giá xem việc ức chế OX40 bằng rocatinlimab có cải thiện kết quả lâm sàng ở người lớn mắc bệnh AD trung bình đến nặng hay không.
Thiết kế nghiên cứu
ROCKET-IGNITE (IGNITE) và ROCKET-HORIZON (HORIZON) là hai thử nghiệm giai đoạn 3 toàn cầu, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược với các giai đoạn điều trị mù đôi 24 tuần được thực hiện tại 19 quốc gia mỗi thử nghiệm. Người lớn đủ tiêu chuẩn (≥18 tuổi) có chẩn đoán xác định AD ít nhất 1 năm và bệnh trung bình đến nặng được xác định bằng EASI cơ bản ≥16, vIGA-AD 3 hoặc 4, và diện tích bề mặt cơ thể bị ảnh hưởng ≥10%.
IGNITE ngẫu nhiên hóa bệnh nhân 3:2:2 để tiêm dưới da rocatinlimab 300 mg, rocatinlimab 150 mg, hoặc giả dược. HORIZON ngẫu nhiên hóa bệnh nhân 3:1 để rocatinlimab 300 mg hoặc giả dược. Lịch dùng thuốc trong cả hai thử nghiệm là tuần 0, 2, và 4, sau đó mỗi 4 tuần với liều cuối cùng tại tuần 20. Việc ngẫu nhiên hóa được phân tầng theo vIGA-AD cơ bản (3 so với 4) và khu vực địa lý (Nhật Bản; các nước châu Á khác; phần còn lại của thế giới).
Các tiêu chí chính cho cả hai thử nghiệm là tỷ lệ bệnh nhân đạt EASI-75 (cải thiện ≥75% so với cơ bản) và tỷ lệ đạt vIGA-AD 0 hoặc 1 (sạch/sắp sạch với cải thiện ≥2 điểm) tại tuần 24. Liệu pháp cứu trợ (các chất bôi ngoài da, quang trị liệu, liệu pháp hệ thống) được phép từ ngày 1; bệnh nhân nhận liệu pháp cứu trợ được coi là không đáp ứng cho các lần thăm sau. Phân tích hiệu quả bao gồm tất cả bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa (đánh giá theo ý định điều trị); phân tích an toàn bao gồm tất cả bệnh nhân nhận ≥1 liều và được phân nhóm theo liệu pháp thực tế đã nhận.
Kết quả chính
Đăng ký và cơ bản
IGNITE đăng ký 769 bệnh nhân (sau khi sửa đổi giao thức, hai bệnh nhân đăng ký sớm bị loại khỏi phân tích); các nhóm phân tích bao gồm 328 trong nhóm rocatinlimab 300 mg, 217 trong nhóm 150 mg, và 222 giả dược. HORIZON ngẫu nhiên hóa 726 bệnh nhân (543 rocatinlimab 300 mg; 183 giả dược). Độ nghiêm trọng của bệnh và phân bố địa lý cơ bản được cân đối giữa các nhóm nhờ việc ngẫu nhiên hóa phân tầng.
Kết quả hiệu quả
Cả hai thử nghiệm đều đạt được các tiêu chí chính.
Trong IGNITE tại tuần 24:
- EASI-75: 138/326 (42%) cho rocatinlimab 300 mg, 78/215 (36%) cho rocatinlimab 150 mg, và 28/219 (13%) cho giả dược. Phần trăm chênh lệch so với giả dược là 29.5% (95% CI 22.3–36.1) cho 300 mg và 23.4% (95% CI 15.4–30.9) cho 150 mg (cả hai p<0.001).
- vIGA-AD 0 hoặc 1: 77/326 (24%) cho 300 mg, 41/215 (19%) cho 150 mg, và 19/219 (9%) cho giả dược. Phần trăm chênh lệch so với giả dược là 14.9% (95% CI 8.8–20.6) cho 300 mg (p<0.001) và 10.3% (95% CI 3.8–16.6) cho 150 mg (p=0.002).
Trong HORIZON tại tuần 24:
- EASI-75: 178/543 (33%) cho rocatinlimab 300 mg so với 25/183 (14%) cho giả dược (phần trăm chênh lệch 19.1%, 95% CI 12.4–25.2; p<0.001).
- vIGA-AD 0 hoặc 1: 105/543 (19%) cho rocatinlimab 300 mg so với 12/183 (7%) cho giả dược (phần trăm chênh lệch 12.8%, 95% CI 7.6–17.3; p<0.001).
Các kết quả này chỉ ra một lợi ích rõ ràng và có ý nghĩa thống kê của rocatinlimab so với giả dược đối với cả hai tiêu chí đo lường hoạt động bệnh toàn cầu tại 24 tuần, với phản ứng liều quan sát được trong IGNITE.
An toàn
Các tác dụng phụ xuất hiện (TEAEs) có tần suất tổng thể tương tự giữa các nhóm rocatinlimab và giả dược. Các tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất đáp ứng ngưỡng đã định (≥4% tần suất trong bất kỳ nhóm rocatinlimab nào và ít nhất gấp đôi tỷ lệ của giả dược) bao gồm:
- Sốt: 105/870 (12%) trong rocatinlimab 300 mg; 26/214 (12%) trong rocatinlimab 150 mg.
- Rét run: 48/870 (6%) trong 300 mg; 5/214 (2%) trong 150 mg.
- Loét miệng: 38/870 (4%) trong 300 mg; 6/214 (3%) trong 150 mg.
Sốt và rét run thường được mô tả là các phản ứng liên quan đến tiêm, thường nhẹ hoặc vừa phải và xảy ra sau liều đầu tiên. Tỷ lệ các sự cố nghiêm trọng là 2%–5% trong các nhóm rocatinlimab và 4%–6% trong các nhóm giả dược. Không có trường hợp tử vong nào được báo cáo. Tổng thể, hồ sơ an toàn được mô tả là lâm sàng chấp nhận được trong khoảng thời gian điều trị 24 tuần.
Bình luận và diễn giải chuyên gia
Rocatinlimab đã chứng minh sự cải thiện có ý nghĩa thống kê và lâm sàng trong hai thử nghiệm giai đoạn 3 lớn, được thực hiện tốt trên các dân số đa dạng về mặt địa lý. Các tiêu chí chính (EASI-75 và vIGA-AD 0/1) được sử dụng rộng rãi và liên quan đến các bác sĩ lâm sàng và cơ quan quản lý. Điểm mạnh của chương trình bao gồm thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, quy mô mẫu lớn, và kết quả nhất quán trong hai thử nghiệm độc lập.
Từ góc độ cơ chế, việc ức chế OX40 là một cách tiếp cận có cơ sở sinh học. Bằng cách nhắm mục tiêu vào thụ thể kích thích đồng thời trên tế bào T hoạt hóa, rocatinlimab nhằm giảm sự tồn tại của tế bào T gây bệnh và khôi phục cân bằng miễn dịch, có thể bổ sung hoặc cung cấp một lựa chọn thay thế cho các liệu pháp nhắm mục tiêu các cytokine loại 2 hoặc các con đường tín hiệu nội bào.
Tuy nhiên, một số xem xét nên được cân nhắc khi diễn giải. So sánh giữa các thử nghiệm có giới hạn cố hữu do sự khác biệt về tiêu chí bao gồm, liệu pháp nền, chính sách cứu trợ, thời điểm các tiêu chí chính, và dân số bệnh nhân. Mặc dù rocatinlimab đã tạo ra các đáp ứng có ý nghĩa, tỷ lệ đáp ứng tuyệt đối (EASI-75 tại 24 tuần khoảng 33–42% cho 300 mg) có thể thấp hơn các tỷ lệ đáp ứng cao nhất được báo cáo trong một số thử nghiệm của các liệu pháp hệ thống khác cho AD; các so sánh trực tiếp đầu đối đầu là cần thiết để xác định hiệu quả tương đối. Quan trọng, các thử nghiệm cho phép liệu pháp cứu trợ từ ngày 1 và coi bệnh nhân nhận liệu pháp cứu trợ là không đáp ứng sau đó, đây là một cách tiếp cận phân tích bảo thủ nhưng có thể làm phức tạp việc diễn giải độ bền của điều trị.
Các dấu hiệu an toàn có thể quản lý được trong khoảng thời gian 24 tuần. Các phản ứng hệ thống liên quan đến tiêm (sốt, rét run) tập trung quanh liều đầu tiên đáng chú ý và có thể ảnh hưởng đến khả năng dung nạp ban đầu. Loét miệng và các tác dụng khác trên niêm mạc cần được theo dõi. Dữ liệu kéo dài lâu hơn và kinh nghiệm thực tế sẽ cần thiết để đánh giá độ bền của lợi ích, nguy cơ nhiễm trùng, các sự cố miễn dịch, và tác động của việc ức chế OX40 kéo dài đối với giám sát miễn dịch.
Các dân số chưa được đề cập trong các thử nghiệm này bao gồm thanh thiếu niên và trẻ em (AD nhi khoa), phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú, và bệnh nhân mắc các bệnh kèm theo nhất định. Các phân tích theo nhóm phụ (ví dụ, độ nghiêm trọng của bệnh cơ bản, bệnh kèm theo dị ứng, và lịch sử tiếp xúc với liệu pháp hệ thống trước đó) có thể được báo cáo trong các công bố đầy đủ hoặc các bài viết tiếp theo sẽ quan trọng để hướng dẫn việc lựa chọn bệnh nhân.
Hạn chế và khoảng trống nghiên cứu
- Thời gian: 24 tuần cung cấp dữ liệu hiệu quả và an toàn ngắn đến trung hạn; cần theo dõi lâu dài hơn.
- Hiệu quả so sánh: không có nhóm đối chứng hoạt động; các thử nghiệm đầu đối đầu với các liệu pháp sinh học hoặc ức chế JAK đã được thiết lập là cần thiết để định vị rocatinlimab trong các thuật toán điều trị.
- Tính đại diện: mặc dù toàn cầu, các dân số thử nghiệm có thể đại diện kém cho một số nhóm dân số hoặc bệnh kèm theo nhất định; dữ liệu nhi khoa vắng mặt.
- Các tương quan cơ chế: các dấu hiệu sinh học dịch chuyển (ví dụ, thay đổi các tiểu nhóm tế bào T, hồ sơ cytokine) sẽ giúp hiểu rõ hơn về người đáp ứng và không đáp ứng, và hướng dẫn các chiến lược kết hợp, nhưng các dữ liệu này không phải là trọng tâm chính của các kết quả được báo cáo.
Ý nghĩa lâm sàng và kết luận
ROCKET-IGNITE và ROCKET-HORIZON cung cấp bằng chứng giai đoạn 3 vững chắc rằng rocatinlimab, một kháng thể đơn dòng chống OX40, cải thiện hoạt động bệnh ở người lớn mắc bệnh AD trung bình đến nặng tại 24 tuần so với giả dược, với hồ sơ an toàn được chấp nhận trong môi trường thử nghiệm. Nếu được xác nhận trong theo dõi lâu dài hơn và kinh nghiệm sau khi được cấp phép, ức chế OX40 có thể trở thành một bổ sung quý giá cho kho vũ khí điều trị AD, cung cấp một cơ chế hoạt động thay thế cho bệnh nhân có đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với các liệu pháp hiện tại.
Các bác sĩ nên cân nhắc hiệu quả, các phản ứng liên quan đến tiêm ban đầu, và sự vắng mặt của dữ liệu đầu đối đầu khi xem xét vai trò tiềm năng tương lai của rocatinlimab. Đợi phê duyệt quản lý và có thêm dữ liệu (an toàn lâu dài, hiệu quả thực tế, sử dụng ở trẻ em), rocatinlimab là một lựa chọn sinh học hứa hẹn dựa trên việc điều chỉnh tế bào T.
Kinh phí và đăng ký thử nghiệm
Các thử nghiệm được tài trợ bởi Amgen và Kyowa Kirin. Các nghiên cứu đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov: ROCKET-IGNITE (NCT05398445) và ROCKET-HORIZON (NCT05651711). Bài báo chính: Guttman-Yassky E, et al. Lancet. 2025; DOI:10.1016/S0140-6736(25)01865-3.
Tài liệu tham khảo
1) Guttman-Yassky E, Kabashima K, Worm M, et al. Efficacy and safety of rocatinlimab for the treatment of moderate-to-severe atopic dermatitis in ROCKET-IGNITE and ROCKET-HORIZON: two global, double-blind, placebo-controlled, randomised phase 3 clinical trials. Lancet. 2025 Nov 25:S0140-6736(25)01865-3. doi:10.1016/S0140-6736(25)01865-3.
2) Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. N Engl J Med. 2016;375(24):2335–2348. doi:10.1056/NEJMoa1610020.
Lưu ý: Bài báo này tổng hợp và diễn giải báo cáo thử nghiệm giai đoạn 3 chính. Các bác sĩ nên tham khảo các công bố thử nghiệm đầy đủ, nhãn hiệu quản lý, và hướng dẫn khi có sẵn để đưa ra quyết định kê đơn.