Những điểm nổi bật
– Retifanlimab kết hợp với hóa trị liệu dựa trên bạch kim đáng kể kéo dài sự sống tổng thể ở bệnh nhân mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn (NSCLC) giai đoạn đầu so với chỉ dùng hóa trị liệu.
– Nghiên cứu bao gồm cả histology không phải tế bào vảy và tế bào vảy, với lợi ích về sự sống nhất quán qua các subtype.
– Độ an toàn của retifanlimab kết hợp hóa trị liệu phù hợp với tác dụng đã biết của các chất ức chế PD-1/PD-L1, với các sự cố bất lợi do điều trị có thể quản lý.
– Retifanlimab đại diện cho một lựa chọn miễn dịch tiềm năng mở rộng quyền truy cập vào ức chế điểm kiểm tra trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn.
Nền tảng nghiên cứu
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm khoảng 85% các trường hợp ung thư phổi trên toàn cầu và vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư. Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn thường không thể chữa khỏi, và điều trị hệ thống nhằm kéo dài sự sống đồng thời duy trì chất lượng cuộc sống. Trong những năm gần đây, các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch nhắm vào protein chết lập trình tế bào 1 (PD-1) hoặc ligand PD-L1 kết hợp với hóa trị liệu đã cách mạng hóa các phương pháp điều trị giai đoạn đầu, cải thiện sự sống tổng thể (OS). Tuy nhiên, khả năng tiếp cận các loại thuốc này không đồng đều giữa các khu vực do các yếu tố quản lý và kinh tế, làm nổi bật nhu cầu đánh giá các chất mới mở rộng lựa chọn điều trị.
Retifanlimab là một chất ức chế PD-1 được tạo ra từ con người đã cho thấy tín hiệu an toàn và hoạt động sơ bộ trong NSCLC. Thử nghiệm giai đoạn 3 POD1UM-304 được thiết kế để so sánh retifanlimab cộng với hóa trị liệu tiêu chuẩn dựa trên bạch kim so với giả dược cộng với hóa trị liệu ở bệnh nhân chưa được điều trị mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn tế bào vảy hoặc không phải tế bào vảy.
Thiết kế nghiên cứu
POD1UM-304 là một thử nghiệm giai đoạn 3, đa khu vực, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát bằng giả dược được thực hiện tại khoảng 124 bệnh viện và trung tâm tư nhân ở 16 quốc gia. Người lớn đủ tiêu chuẩn tham gia từ 18 tuổi trở lên có bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IV (cả tế bào vảy và không phải tế bào vảy), trạng thái hoạt động Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 hoặc 1, và chưa từng được điều trị hệ thống cho bệnh di căn.
Các đối tượng được phân ngẫu nhiên 2:1 để nhận retifanlimab 375 mg hoặc giả dược tiêm tĩnh mạch vào ngày 1 của mỗi chu kỳ 21 ngày, kết hợp với hóa trị liệu dựa trên bạch kim tùy theo histology khối u. Bệnh nhân không phải tế bào vảy nhận pemetrexed cộng với cisplatin hoặc carboplatin trong 4 chu kỳ, sau đó là pemetrexed duy trì. Bệnh nhân histology tế bào vảy nhận carboplatin cộng với paclitaxel hoặc nab-paclitaxel trong 4 chu kỳ mà không có hóa trị liệu duy trì. Retifanlimab hoặc giả dược được tiêm tĩnh mạch lên đến 35 chu kỳ hoặc cho đến khi tiến triển, độc tính không thể chấp nhận, hoặc rút lui sự đồng ý.
Phân ngẫu nhiên được phân tầng theo tỷ lệ điểm PD-L1 của khối u, khu vực địa lý, và histology chủ yếu. Điểm cuối chính là sự sống tổng thể (OS), được định nghĩa là thời gian từ khi phân ngẫu nhiên đến cái chết vì bất kỳ nguyên nhân nào. Các điểm cuối phụ bao gồm đánh giá độ an toàn và đánh giá các sự cố bất lợi.
Những phát hiện chính
Từ tháng 9 năm 2020 đến tháng 3 năm 2023, 1388 bệnh nhân đã được sàng lọc, với 583 được phân ngẫu nhiên: 391 bệnh nhân nhận retifanlimab cộng với hóa trị liệu và 192 nhận giả dược cộng với hóa trị liệu. Nhóm bao gồm 381 (65%) bệnh nhân mắc NSCLC không phải tế bào vảy và 202 (35%) mắc NSCLC tế bào vảy. Hầu hết các bệnh nhân là nam giới (80%) với độ tuổi trung bình là 64 tuổi.
Sự sống tổng thể: Sự sống trung bình đáng kể dài hơn ở nhóm retifanlimab so với giả dược (18.1 tháng [95% CI 16.2-21.0] so với 13.4 tháng [11.0-16.7]). Hệ số nguy cơ (HR) cho cái chết là 0.75 (95% CI 0.60-0.93; p=0.0042), cho thấy giảm 25% nguy cơ chết khi thêm retifanlimab.
Độ an toàn: Các sự cố bất lợi do điều trị (TEAEs) xuất hiện nhiều hơn ở nhóm retifanlimab, bao gồm các sự cố nghiêm trọng (41% so với 30%), các sự cố cấp độ 3 hoặc cao hơn (61% so với 54%), và hoãn liều do điều trị liên quan (43% so với 35%). Việc ngừng điều trị do sự cố bất lợi là 8% với retifanlimab so với 5% với giả dược. Quan trọng, các sự cố TEAEs liên quan đến COVID-19 gây chết người tương tự giữa các nhóm (1% so với 3%). Độ an toàn phù hợp với các độc tính miễn dịch và hóa trị liệu đã biết được quan sát với chất ức chế PD-1/PD-L1 kết hợp với hóa trị liệu.
Phân tích histology và nhóm: Lợi ích được quan sát ở cả histology tế bào vảy và không phải tế bào vảy và không bị hạn chế bởi biểu hiện PD-L1 ban đầu, hỗ trợ ứng dụng rộng rãi. Phân tích phân tầng theo khu vực địa lý và tỷ lệ điểm PD-L1 xác nhận sự mạnh mẽ của kết quả.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm POD1UM-304 bổ sung bằng chứng thuyết phục vào vai trò đang mở rộng của chất ức chế PD-1 trong quản lý ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn giai đoạn đầu. Nghiên cứu này bao gồm cả hai subtype histology chính với thiết kế mù đôi nghiêm ngặt và kiểm soát bằng giả dược. Sự cải thiện 4.7 tháng trung bình về sự sống tổng thể với retifanlimab cộng hóa trị liệu phù hợp với kết quả được báo cáo cho các chất ức chế điểm kiểm tra khác đã được phê duyệt, như pembrolizumab và nivolumab, khi kết hợp với hóa trị liệu trong các quần thể tương tự.
Các phát hiện về độ an toàn phản ánh các độc tính miễn dịch được mong đợi và tác dụng của hóa trị liệu nhưng có thể quản lý, cho thấy tỷ lệ rủi ro-lợi ích của retifanlimab phù hợp với tiêu chuẩn hiện tại. Đáng chú ý, việc bao gồm các quần thể đa dạng trên toàn cầu tăng cường tính tổng quát.
Tuy nhiên, cần theo dõi thêm để đánh giá sự sống lâu dài, chất lượng cuộc sống, và các dấu sinh học tiềm năng để tối ưu hóa đáp ứng. Các nghiên cứu hiệu quả so sánh trực tiếp có thể làm rõ vị trí của retifanlimab so với các liệu pháp miễn dịch đã được thiết lập.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 3 POD1UM-304 xác nhận rằng việc thêm retifanlimab vào hóa trị liệu dựa trên bạch kim đáng kể cải thiện sự sống tổng thể ở bệnh nhân mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn giai đoạn đầu, bao gồm cả subtype tế bào vảy và không phải tế bào vảy. Độ an toàn phù hợp với tác dụng đã biết của ức chế điểm kiểm tra PD-1 kết hợp với hóa trị liệu. Retifanlimab cung cấp một lựa chọn điều trị hứa hẹn, có thể mở rộng quyền truy cập vào các kết hợp miễn dịch hiệu quả cho bệnh nhân mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển. Việc tích hợp vào thực hành lâm sàng nên xem xét hiệu quả so sánh, chi phí, và khả năng sử dụng thuốc theo khu vực. Nghiên cứu tiếp theo nên làm rõ các nhóm bệnh nhân thu được lợi ích tối đa và kết quả dài hạn.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Incyte Corporation. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT04205812.
Tham khảo
Lu S, Vynnychenko O, Kulyaba Y, Kuchava V, Ibrahim A, Moiseenko F, Arslan C, Nguyen DT, Petrovic M, Cicin I, Bibichadze K, Cil T, Shi J, Olmez OF, Gogishvili M, Artac M, Nguyen HG, Cornfeld M, Tian C, Munteanu MC, Sette CVM, Bondarenko I; POD1UM-304 Study Team. Retifanlimab versus placebo in combination with platinum-based chemotherapy in patients with first-line non-squamous or squamous metastatic non-small-cell lung cancer (POD1UM-304): a phase 3, multiregional, placebo-controlled, double-blind, randomised study. Lancet Respir Med. 2025 Sep 19:S2213-2600(25)00209-7. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00209-7. Epub ahead of print. PMID: 40983066.