Rademikibart và số lượng bạch cầu ái toan trong hen phế quản mức độ trung bình đến nặng: Góc nhìn từ thử nghiệm ngẫu nhiên pha 2b

Điểm nổi bật

– Rademikibart, một thuốc ức chế IL-4Rα thế hệ mới, giúp cải thiện chức năng phổi bền vững ở bệnh nhân hen phế quản mức độ trung bình đến nặng mà không làm tăng đáng kể số lượng bạch cầu ái toan.
– Khác với các tác nhân kháng IL-4Rα trước đây, các phân tích khám phá cho thấy rademikibart không gây tăng bạch cầu ái toan máu nặng như một tác dụng theo cả lớp thuốc.
– Thử nghiệm ngẫu nhiên pha 2b cho thấy số lượng bạch cầu ái toan ổn định hoặc giảm trong 24 tuần so với giả dược.
– Cần có các nghiên cứu lớn hơn và nghiên cứu khẳng định để xác thực những phát hiện này và làm rõ ý nghĩa lâm sàng.

Bối cảnh nghiên cứu

Hen phế quản là một bệnh viêm đường thở mạn tính, đặc trưng bởi tình trạng tắc nghẽn luồng khí thay đổi và tăng đáp ứng đường thở. Hen phế quản mức độ trung bình đến nặng thường vẫn chưa được kiểm soát dù đã điều trị chuẩn, từ đó thúc đẩy sự phát triển của các thuốc sinh học nhắm vào các con đường viêm type 2. Thụ thể interleukin-4 alpha (IL-4Rα) đóng vai trò trung tâm trong truyền tín hiệu của IL-4 và IL-13, vốn góp phần gây viêm bạch cầu ái toan và tăng phản ứng phế quản. Các kháng thể đơn dòng ức chế IL-4Rα, như dupilumab, đã tạo ra bước tiến lớn trong điều trị hen phế quản nhưng cũng liên quan đến tăng bạch cầu ái toan tuần hoàn, đôi khi gây tăng bạch cầu ái toan máu nặng. Tăng bạch cầu ái toan máu nặng đặt ra các lo ngại về an toàn tiềm tàng, bao gồm nguy cơ tổn thương cơ quan do bạch cầu ái toan và tình trạng viêm nặng hơn một cách nghịch lý.

Rademikibart là một thuốc ức chế IL-4Rα mới, được phát triển nhằm tạo ra sự ức chế mạnh với hồ sơ an toàn có thể khác biệt. Thử nghiệm lâm sàng pha 2b CBP-201-WW002 đánh giá hiệu quả và độ an toàn của rademikibart ở người lớn mắc hen phế quản mức độ trung bình đến nặng chưa kiểm soát. Bài viết này tập trung vào các phân tích thứ cấp, mang tính khám phá, nhằm đánh giá động học số lượng bạch cầu ái toan máu trong quá trình điều trị, qua đó làm rõ liệu tăng bạch cầu ái toan máu nặng có phải là tác dụng theo cả lớp của ức chế IL-4Rα hay khác biệt với rademikibart.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu

Thử nghiệm pha 2b ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi đã tuyển chọn 322 người lớn mắc hen phế quản mức độ trung bình đến nặng chưa kiểm soát, loại trừ các bệnh nhân có số lượng bạch cầu ái toan ban đầu >1.500 tế bào/µL nhằm hạn chế yếu tố gây nhiễu do tăng bạch cầu ái toan máu nặng sẵn có. Người tham gia được phân ngẫu nhiên để nhận rademikibart 150 mg hoặc 300 mg tiêm dưới da mỗi 2 tuần (sau liều nạp 600 mg) hoặc giả dược, trong thời gian điều trị 24 tuần, kèm theo 8 tuần theo dõi sau ngừng thuốc. Các tiêu chí chính liên quan đến cải thiện chức năng phổi; tuy nhiên, phân tích hiện tại tập trung cụ thể vào số lượng bạch cầu ái toan máu theo thời gian như một tiêu chí thứ cấp.
Số lượng bạch cầu ái toan được theo dõi tại thời điểm ban đầu, tuần 12, tuần 24 và trong giai đoạn theo dõi. Phân tích phân nhóm hậu kiểm được thực hiện, phân tầng bệnh nhân theo số lượng bạch cầu ái toan ban đầu (≥500 tế bào/µL và 1.500 tế bào/µL và >3.000 tế bào/µL). Các biến cố bất lợi, bao gồm triệu chứng liên quan đến tăng bạch cầu ái toan, nhiễm trùng và biến cố tim mạch, được ghi nhận theo từng nhóm điều trị.

Kết quả chính

Số lượng bạch cầu ái toan trung bình ban đầu là 268 tế bào/µL (rademikibart 150 mg), 320 tế bào/µL (rademikibart 300 mg) và 299 tế bào/µL (giả dược). Tại tuần 12, mức bạch cầu ái toan thay đổi rất ít: -8 tế bào/µL ở nhóm 150 mg, -25 tế bào/µL ở nhóm 300 mg và +2 tế bào/µL ở nhóm giả dược. Đến tuần 24, mức giảm rõ hơn: -30 tế bào/µL (150 mg), -97 tế bào/µL (300 mg) và -23 tế bào/µL (giả dược). Các kết quả này trái ngược với các quan sát trước đây về sự tăng bạch cầu ái toan trong quá trình ức chế IL-4Rα.

Trong số các bệnh nhân có bạch cầu ái toan ban đầu ≥500 tế bào/µL, chỉ 10,0% (n=3) ở các nhóm rademikibart phát triển số lượng bạch cầu ái toan >1.500 tế bào/µL, so với 18,8% (n=3) ở nhóm giả dược. Ở các bệnh nhân có bạch cầu ái toan ban đầu 1.500 tế bào/µL cũng thấp tương tự, đều là 1,1% ở cả nhóm rademikibart và giả dược.

Một bệnh nhân ở nhóm 150 mg có số lượng bạch cầu ái toan vượt quá 3.000 tế bào/µL trong giai đoạn theo dõi sau điều trị, nhưng không ghi nhận di chứng lâm sàng nặng tương ứng. Hai bệnh nhân ở nhóm 300 mg có biến cố bất lợi độ 1 không nghiêm trọng, gồm tăng số lượng hoặc tỷ lệ bạch cầu ái toan, nhưng không tiến triển thành tăng bạch cầu ái toan máu nặng trên lâm sàng.

Tỷ lệ nhiễm trùng và biến cố bất lợi tim mạch tương đương giữa nhóm điều trị và nhóm giả dược, cho thấy không có tín hiệu an toàn rõ ràng liên quan đến tăng bạch cầu ái toan trong nghiên cứu này.

Bình luận chuyên môn

Các dữ liệu mang tính khám phá này cho thấy rademikibart có thể không mang cùng nguy cơ tăng bạch cầu ái toan máu nặng do điều trị xuất hiện mới như đã được mô tả với các thuốc ức chế IL-4Rα khác, chẳng hạn dupilumab. Sự giảm hoặc ổn định số lượng bạch cầu ái toan quan sát được có thể phản ánh khác biệt về dược lực học, đặc tính gắn thụ thể hoặc tác động lên sự di chuyển và tồn tại của bạch cầu ái toan. Tuy nhiên, do đã loại trừ bệnh nhân có bạch cầu ái toan nền rất cao và cỡ mẫu tương đối nhỏ đối với việc phát hiện biến cố hiếm gặp, các kết luận hiện vẫn còn sơ bộ.

Đáng chú ý, số lượng bạch cầu ái toan là một dấu ấn sinh học phức tạp, chịu ảnh hưởng của nhiều cytokine, và sự tăng này không phải lúc nào cũng chuyển thành biến cố bất lợi trên lâm sàng. Việc không ghi nhận tăng nhiễm trùng hoặc biến cố tim mạch là tín hiệu đáng yên tâm, nhưng vẫn cần theo dõi dài hạn hơn.

Các thử nghiệm pha 3 trong tương lai với quy mô mẫu lớn hơn và quần thể đa dạng hơn, bao gồm cả bệnh nhân có số lượng bạch cầu ái toan cao, là cần thiết để xác nhận các phát hiện này và mô tả đầy đủ hồ sơ an toàn của rademikibart. Các nghiên cứu cơ chế nhằm khám phá tác động khác biệt lên sinh học của bạch cầu ái toan so với các chất đối kháng IL-4Rα khác có thể cung cấp thêm những hiểu biết giá trị.

Kết luận

Ở người lớn mắc hen phế quản mức độ trung bình đến nặng chưa kiểm soát, điều trị bằng rademikibart trong 24 tuần không liên quan đến sự tăng số lượng bạch cầu ái toan máu hoặc tăng bạch cầu ái toan máu nặng có ý nghĩa lâm sàng trong các phân tích phân nhóm mang tính khám phá. Những dữ liệu này gợi ý rằng tăng bạch cầu ái toan máu có thể không phải là tác dụng theo cả lớp đồng nhất của ức chế IL-4Rα, qua đó có khả năng phân biệt rademikibart với các liệu pháp hiện có. Tuy nhiên, trước khi có thể rút ra hàm ý lâm sàng hoặc điều trị một cách chắc chắn, vẫn cần các nghiên cứu khẳng định với quần thể bệnh nhân mở rộng hơn và thời gian theo dõi dài hơn.

Kinh phí và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm CBP-201-WW002 được tài trợ bởi đơn vị dược phẩm đang phát triển thuốc (không được nêu chi tiết cụ thể trong báo cáo gốc). Nghiên cứu được đăng ký dưới mã định danh ClinicalTrials.gov NCT04773678.

Tài liệu tham khảo

Wechsler ME, Quart B, Collazo R. Eosinophil Counts in Adults With Asthma Treated with Anti-IL-4Rα Rademikibart: Exploratory Analyses in a Randomized Trial. Chest. 2026 Apr 28;170(3):689-700. PMID: 42061700. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42061700/

Castro M, Corren J, Pavord ID, et al. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-2496.

Wenzel S. Eosinophils in Asthma—Closing the Loop or Opening the Door? N Engl J Med. 2012;367(10): 953-954.