Kết hợp p-tau217 huyết tương và kiểu gen APOE để dự đoán suy giảm nhận thức ở các quần thể đa dạng

Điểm nổi bật

Nồng độ tau 217 phosphoryl hóa trong huyết tương (p-tau217) có mối liên quan đáng kể với cả suy giảm nhận thức hiện mắc và mới mắc ở người cao tuổi thuộc nhiều chủng tộc và sắc tộc khác nhau. Kiểu gen APOE-ε4 làm biến đổi mối liên quan này; ở những người mang alen này, nguy cơ cao hơn và thời gian đến suy giảm nhận thức ngắn hơn tại cùng mức p-tau217. Phối hợp phân tích dấu ấn sinh học và hồ sơ di truyền có thể cải thiện phân tầng nguy cơ và dự đoán thời điểm suy giảm nhận thức trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh Alzheimer (AD) là nguyên nhân thường gặp nhất của sa sút trí tuệ và gây gánh nặng lớn cho y tế công cộng trên toàn thế giới, càng trầm trọng hơn do dân số toàn cầu đang già hóa. Việc nhận diện sớm những cá nhân có nguy cơ suy giảm nhận thức là rất quan trọng để có thể theo dõi kịp thời và can thiệp điều trị trước khi xảy ra tổn thương thần kinh không hồi phục. Các dấu ấn sinh học trong huyết tương, như tau phosphoryl hóa tại vị trí threonine 217 (p-tau217), đang nổi lên như những chỉ dấu dễ tiếp cận phản ánh bệnh học AD in vivo. Tuy nhiên, sự khác biệt về tiến triển lâm sàng dù có mức dấu ấn sinh học tương đương cho thấy các yếu tố di truyền, đặc biệt là kiểu gen APOE, ảnh hưởng đến nguy cơ cá thể và thời điểm suy giảm nhận thức. Alen APOE-ε4 là một yếu tố nguy cơ di truyền đã được xác lập rõ đối với AD, ảnh hưởng đến lắng đọng amyloid, bệnh lý tau và động học thoái hóa thần kinh. Nghiên cứu này nhằm làm rõ cách kiểu gen APOE tương tác với nồng độ p-tau217 trong huyết tương để dự đoán thời điểm khởi phát suy giảm nhận thức trong một quần thể đa dạng về chủng tộc và sắc tộc.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này sử dụng phân tích gộp dữ liệu ở cấp độ người tham gia từ bảy đoàn hệ tiền cứu, đa sắc tộc, được tuyển chọn tại các cơ sở học thuật và cộng đồng ở Canada, Cộng hòa Dominica và Hoa Kỳ, với dữ liệu được thu thập từ năm 1992 đến năm 2025. Quần thể nghiên cứu gồm 8.582 người (tuổi trung bình 70; 65,9% nữ), bao gồm người da đen (16,1%), người da trắng không phải gốc Tây Ban Nha (47,3%), người gốc Tây Ban Nha và các sắc tộc khác (36,7%). Những người tham gia đủ điều kiện có đo p-tau217 trong huyết tương, xét nghiệm kiểu gen APOE, đánh giá tình trạng nhận thức lâm sàng và đầy đủ dữ liệu biến đồng biến. Kết cục chính là suy giảm nhận thức, được định nghĩa là suy giảm nhận thức nhẹ hoặc sa sút trí tuệ.

Các phân tích ban đầu đánh giá mối liên quan cắt ngang giữa mức p-tau217 và tình trạng suy giảm nhận thức trong toàn bộ đoàn hệ, đồng thời phân tầng và kiểm tra tương tác theo tình trạng mang APOE-ε4. Phân tích theo thời gian tập trung vào 4.569 người không suy giảm nhận thức tại thời điểm ban đầu và có ít nhất một lần tái khám, nhằm đánh giá suy giảm nhận thức mới mắc và thời gian đến biến cố. Mô hình hồi quy logistic và mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox ước tính mối liên quan sau khi hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu về nhân khẩu học và lâm sàng. Các phân tích sống còn bổ sung và random survival forests được dùng để đánh giá khả năng phân biệt và dự đoán thời điểm khởi phát suy giảm.

Kết quả chính

Tại thời điểm ban đầu, nồng độ p-tau217 trong huyết tương cao hơn có liên quan chặt chẽ với suy giảm nhận thức hiện mắc (odds ratio [OR] 1,77; KTC 95%, 1,42–2,20 cho mỗi lần tăng 1 độ lệch chuẩn), với mối liên quan mạnh hơn đáng kể ở người mang APOE-ε4 (OR 2,25; KTC 95%, 1,52–3,34) so với người không mang alen này (OR 1,52; KTC 95%, 1,35–1,72). Điều này cho thấy, với mức tăng p-tau217 trong huyết tương tương đương, người mang APOE-ε4 có khả năng đã có suy giảm nhận thức cao hơn.

Trong phân tích theo thời gian, p-tau217 ban đầu cao hơn dự đoán suy giảm nhận thức mới mắc với hazard ratio (HR) là 1,41 (KTC 95%, 1,22–1,64) cho mỗi tăng 1 độ lệch chuẩn. Nguy cơ này một lần nữa mạnh hơn ở người mang APOE-ε4 (HR 1,76; KTC 95%, 1,36–2,26) so với người không mang alen này (HR 1,26; KTC 95%, 1,12–1,42). Đáng chú ý, mỗi mức tăng 1 độ lệch chuẩn của p-tau217 tương ứng với giảm 24% thời gian sống còn không có suy giảm nhận thức ở người mang APOE-ε4, so với mức giảm 13% ở người không mang alen này. Điều này gợi ý quá trình tiến triển đến suy giảm có triệu chứng diễn ra nhanh hơn ở người mang APOE-ε4 có p-tau217 tăng cao.

Sự khác biệt về sống còn không suy giảm nhận thức theo nồng độ p-tau217 trong huyết tương trở nên rõ rệt khoảng 3–4 năm sau khi đo dấu ấn sinh học và trước khi xuất hiện triệu chứng, nhấn mạnh khoảng thời gian tiên lượng mà việc đánh giá p-tau217 và kiểu gen APOE mang lại cho can thiệp sớm.

Nhận định của chuyên gia

Nghiên cứu này củng cố thêm bằng chứng ủng hộ p-tau217 trong huyết tương như một dấu ấn sinh học nhạy đối với bệnh học thần kinh của AD; khi được kết hợp với kiểu gen APOE, dấu ấn này cho phép tiên lượng tinh vi hơn về suy giảm nhận thức. Việc đưa bối cảnh di truyền vào phân tích là rất quan trọng vì alen APOE-ε4 ảnh hưởng đến sinh học bệnh lý của amyloid và tau, đồng thời điều biến biểu hiện kiểu hình lâm sàng. Kết quả nhấn mạnh tính không đồng nhất trong quỹ đạo lâm sàng giữa các cá nhân có mức dấu ấn sinh học tương tự, qua đó cho thấy tầm quan trọng của đánh giá nguy cơ cá thể hóa.

Đáng chú ý, việc bao gồm các nhóm chủng tộc và sắc tộc đa dạng giúp tăng khả năng khái quát hóa và giải quyết tình trạng chênh lệch trong nghiên cứu dấu ấn sinh học vốn trước đây chủ yếu dựa trên các đoàn hệ người da trắng. Tuy nhiên, cần lưu ý khả năng không đồng nhất giữa các đoàn hệ và nhiễu còn sót lại. Việc sử dụng các xét nghiệm p-tau217 chuẩn hóa và đánh giá nhận thức đã được hài hòa giữa các đoàn hệ làm tăng độ tin cậy của kết quả. Các nghiên cứu trong tương lai nên khảo sát việc tích hợp thêm các biến thể di truyền và dấu ấn sinh học trong huyết tương khác để cải thiện hơn nữa độ chính xác tiên lượng.

Kết luận

Đánh giá kết hợp nồng độ tau 217 phosphoryl hóa trong huyết tương và kiểu gen APOE cung cấp một phương pháp mạnh mẽ để phân tầng nguy cơ và ước tính thời điểm suy giảm nhận thức ở những người trưởng thành có nguy cơ nhưng chưa có triệu chứng. Các phát hiện này ủng hộ chiến lược dựa trên dấu ấn sinh học nhằm nhận diện những cá nhân cần được theo dõi chặt chẽ hoặc can thiệp điều trị sớm, với mục tiêu làm thay đổi quỹ đạo bệnh trước khi suy giảm nhận thức biểu hiện rõ ràng. Việc áp dụng rộng rãi xét nghiệm p-tau217 trong huyết tương cùng với hồ sơ di truyền có thể làm thay đổi quản lý nguy cơ bệnh Alzheimer và thúc đẩy chăm sóc dự phòng cá thể hóa.

Kinh phí và ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu này được tài trợ bởi National Institutes of Health. Dữ liệu được gộp từ nhiều đoàn hệ tiền cứu; thông tin đăng ký thử nghiệm đơn lẻ có trong các bài báo gốc tương ứng của từng đoàn hệ.

Tài liệu tham khảo

• Xu Y, Gunasekaran TI, Gu Y, et al. Plasma phosphorylated tau 217 concentrations, APOE genotype, and timing of cognitive impairment in individuals across diverse racial and ethnic groups: a pooled analysis of prospective cohort studies. Lancet Neurol. 2026 Sep 9. PMID: 42716078.
• Fagan AM, Shaw LM, Xiong C, et al. Comparison of plasma and cerebrospinal fluid biomarkers in Alzheimer’s disease: Utility of plasma p-tau217. Nat Rev Neurol. 2021;17(8):484-494.
• Reitz C. Genetic and epidemiologic landscape of Alzheimer’s disease. Clin Psychiatr Neurosci. 2019;73(2):55-71.