Liệu pháp tiền phẫu thuật tổng thể cho ung thư trực tràng tiến triển cục bộ: Những hiểu biết thực tế từ một liên minh quốc tế

Những điểm nổi bật

• Liệu pháp tiền phẫu thuật tổng thể (TNT) cho ung thư trực tràng giai đoạn II/III cho thấy hiệu quả nhất quán qua nhiều phác đồ hóa trị và xạ trị trong một nhóm thực tế quốc tế lớn.
• Nghiên cứu đã chứng minh tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh lý hoặc lâm sàng là 23.2%, với tỷ lệ sống không có sự kiện sau 3 năm là 68% và tỷ lệ sống tổng thể sau 5 năm là 79%.
• Phác đồ kiểu PRODIGE 23 có tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng cao hơn nhưng có tiềm năng cải thiện kiểm soát cục bộ và sống sót, mặc dù phân tích ghép cặp không phát hiện sự khác biệt về sống sót giữa các phác đồ TNT.
• Mô hình thực hành thay đổi đáng kể trên toàn cầu, nhấn mạnh việc áp dụng cá nhân hóa TNT và củng cố vai trò của TNT ngoài các thử nghiệm lâm sàng.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Ung thư trực tràng tiến triển cục bộ (giai đoạn II/III) đặt ra thách thức lâm sàng đáng kể do nguy cơ tái phát cục bộ và di căn xa. Điều trị đa mô đun kết hợp phẫu thuật, xạ trị và hóa trị là tiêu chuẩn, nhằm cải thiện kết quả ung thư học và bảo tồn chức năng cơ quan. Liệu pháp tiền phẫu thuật tổng thể (TNT), bao gồm việc cung cấp tất cả các biện pháp điều trị hệ thống và xạ trị trước khi phẫu thuật hoặc quản lý không phẫu thuật quyết định, hứa hẹn cải thiện giảm giai đoạn khối u, tăng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và có thể cải thiện sống sót. Tuy nhiên, bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn cần được xác nhận trong thực hành lâm sàng thực tế, đặc biệt là về sự đa dạng của phác đồ, hồ sơ an toàn và kết quả dài hạn.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu quan sát đa trung tâm quốc tế này bao gồm 1585 bệnh nhân liên tiếp được điều trị ngoài thử nghiệm với TNT cho ung thư tuyến trực tràng giai đoạn II/III từ tháng 9 năm 2012 đến tháng 12 năm 2023 tại 61 trung tâm ở 21 quốc gia. Định nghĩa của TNT bao gồm việc sử dụng cả xạ trị và hóa trị không nhạy cảm với xạ trị trước khi phẫu thuật cắt bỏ hoặc các chiến lược theo dõi như theo dõi và chờ đợi. Mục tiêu chính là xác định các loại phác đồ TNT được sử dụng trong thực tế.

Mục tiêu thứ cấp đánh giá đặc điểm bệnh nhân, tuân thủ điều trị, an toàn và hiệu quả điều trị. Kết quả được phân tích tổng thể và phân tầng theo các loại phác đồ TNT bằng cách sử dụng ghép cặp vector xu hướng để giảm nhiễu. Các loại phác đồ chính bao gồm:

• Kiểu PRODIGE 23: hóa trị cảm ứng FOLFIRINOX hoặc FOLFOXIRI sau đó là hóa xạ trị dài hạn.
• Kiểu RAPIDO: xạ trị ngắn hạn sau đó là hóa trị hệ thống củng cố (FOLFOX hoặc CAPOX).
• Kiểu OPRA cảm ứng: hóa trị cảm ứng trước khi hóa xạ trị dài hạn.
• Kiểu OPRA củng cố: hóa xạ trị sau đó là hóa trị củng cố.
• Các phác đồ không được phân loại khác.

Các điểm kết thúc bao gồm tỷ lệ đáp ứng (đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh lý và lâm sàng), tỷ lệ theo dõi và chờ đợi và cắt bỏ cục bộ, tiến triển cục bộ và xa, tỷ lệ sống không có sự kiện (EFS), tỷ lệ sống tổng thể (OS) và hồ sơ an toàn bao gồm các tác dụng phụ nghiêm trọng.

Những phát hiện chính

Nhóm nghiên cứu có độ tuổi trung bình là 61 tuổi, với 37.1% bệnh nhân nữ, và 79.5% có ít nhất một yếu tố nguy cơ cao (cT4, cN2, xâm lấn tĩnh mạch ngoại màng, màng xơ trực tràng bị đe dọa/hay xâm lấn, hoặc hạch bẹn bên). Phân phối các phác đồ TNT là 17.7% kiểu PRODIGE 23, 33.4% kiểu RAPIDO, 12% kiểu OPRA cảm ứng, 16.2% kiểu OPRA củng cố, và 22.7% các phác đồ khác.

• Đáp ứng và quản lý: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh lý hoặc lâm sàng (pCR hoặc cCR) tổng thể là 23.2%. Phương pháp theo dõi và chờ đợi được áp dụng cho 12.1% bệnh nhân, phản ánh cách tiếp cận không phẫu thuật khi phù hợp, và 1.9% đã trải qua cắt bỏ cục bộ.
• Tái phát: Tái phát cục bộ xảy ra ở 8.5%, và tiến triển xa ở 16.4%, chỉ ra những thách thức kiểm soát bệnh bất chấp TNT.
• Kết quả sống sót: Tỷ lệ sống không có sự kiện sau 3 năm là 68% (KTC 95%, 64-71%), trong khi tỷ lệ sống tổng thể sau 5 năm đạt 79% (KTC 95%, 75-83%), hỗ trợ lợi ích dài hạn từ TNT.
• An toàn: Phác đồ kiểu PRODIGE 23 có tần suất cao nhất các tác dụng phụ nghiêm trọng (23.5%), phù hợp với hóa trị nền tảng mạnh mẽ hơn của nó.
• Kết quả so sánh: Trong phân tích chưa điều chỉnh, liệu pháp kiểu PRODIGE 23 cho thấy kiểm soát cục bộ và sống sót tốt hơn so với kiểu RAPIDO, OPRA cảm ứng, và OPRA củng cố, với tỷ lệ nguy cơ khoảng từ 0.35 đến 0.68 cho lợi ích sống không có sự kiện và sống tổng thể (tất cả đều có ý nghĩa thống kê).
• Phân tích ghép cặp: Sau khi ghép cặp điểm xu hướng của 928 bệnh nhân, không có sự khác biệt về sống sót có ý nghĩa thống kê giữa các phác đồ TNT khác nhau, chỉ ra hiệu quả tương đương của các chiến lược TNT khác nhau khi các yếu tố bệnh nhân được cân đối.

Bình luận chuyên gia

Cuộc điều tra thực tế toàn diện này củng cố TNT là một chiến lược hiệu quả để quản lý ung thư trực tràng tiến triển cục bộ ngoài các thử nghiệm lâm sàng. Nghiên cứu đã làm nổi bật sự đa dạng của các phác đồ TNT được sử dụng trên toàn cầu, phản ánh các sở thích tổ chức khác nhau và đặc điểm bệnh nhân. Tỷ lệ tác dụng phụ cao hơn với phác đồ kiểu PRODIGE 23 gợi ý sự thận trọng và cần lựa chọn bệnh nhân khi sử dụng hóa trị cường độ cao. Tuy nhiên, sự liên quan của nó với các kết quả chưa điều chỉnh tốt hơn nên thúc đẩy khám phá thêm.

Quan trọng hơn, phân tích ghép cặp không phát hiện sự khác biệt về sống sót đáng kể, nhấn mạnh rằng nhiều cách tiếp cận phác đồ TNT có thể mang lại kết quả dài hạn tương đương khi được điều chỉnh cho các hồ sơ bệnh nhân. Điều này phù hợp với hướng dẫn hiện tại khuyến nghị TNT cho các ứng viên phù hợp nhưng công nhận không có phác đồ tối ưu duy nhất trên toàn cầu.

Hạn chế bao gồm thiết kế quan sát ngoài thử nghiệm dễ bị nhiễu còn lại mặc dù đã ghép cặp và khả năng biến động trong phương pháp đánh giá giữa các trung tâm. Ngoài ra, cần theo dõi lâu dài hơn để củng cố dữ liệu sống sót và độc tính muộn.

Về mặt cơ chế, TNT tận dụng việc tiêu diệt sớm các di căn vi mô và tăng cường độ nhạy cảm của khối u với xạ trị thông qua điều trị hệ thống và cục bộ kết hợp, lý giải việc tích hợp nó trước phẫu thuật hoặc quản lý không phẫu thuật.

Kết luận

Các phát hiện của Liên minh Nghiên cứu Thực tế Quốc tế về TNT cho thấy liệu pháp tiền phẫu thuật tổng thể được sử dụng rộng rãi trong các bối cảnh thực hành đa dạng cho ung thư trực tràng giai đoạn II/III với hiệu quả tốt và hồ sơ an toàn có thể quản lý. Sự đa dạng phác đồ đáng kể không làm compromize tỷ lệ sống tổng thể hoặc sống không có sự kiện khi so sánh các nhóm được ghép cặp xu hướng, công nhận TNT là một cách tiếp cận linh hoạt và hiệu quả trong thực hành lâm sàng.

Nghiên cứu đang diễn ra nên nhằm mục đích tinh chỉnh việc lựa chọn bệnh nhân, tối ưu hóa trình tự và thành phần của TNT, và tích hợp các dấu ấn sinh học dự đoán đáp ứng. Các bác sĩ có thể tự tin tích hợp các chiến lược TNT được tùy chỉnh cho rủi ro và khả năng chịu đựng của từng bệnh nhân, củng cố vai trò của TNT như một trụ cột trong quản lý ung thư trực tràng tiến triển cục bộ.

Tham khảo

1. Audisio A, Gallio C, Velenik V, et al; International Real-World TNT Study Consortium. Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer. JAMA Oncol. 2025 Jul 10:e252026. doi:10.1001/jamaoncol.2025.2026.
2. Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):29-42.
3. Cercek A, Goodman KA, Humm J, et al. Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer: A Single-Institution Experience and Review of Current Evidence. J Clin Oncol. 2020 Jan;38(21):2435-2446.
4. Smith JD, Ruby JA, Goodman KA, et al. Organ Preservation in Rectal Adenocarcinoma: Seminal Expert Analyses and Clinical Perspectives. J Natl Compr Canc Netw. 2021 Apr;19(4):462-470.