Nhu cầu chưa được đáp ứng trong điều trị viêm phổi
Viêm phổi vẫn là một trong những thách thức lớn nhất trong chăm sóc sức khỏe toàn cầu, là nguyên nhân nhiễm trùng hàng đầu gây tử vong và tiền đề phổ biến nhất dẫn đến sốc nhiễm khuẩn và suy đa tạng. Mặc dù có những tiến bộ trong điều trị kháng sinh, tỷ lệ tử vong của bệnh nhân tiến triển sang tình trạng nặng vẫn cao. Điều này chủ yếu là do trọng tâm lâm sàng từ trước đến nay tập trung vào việc tiêu diệt vi khuẩn thay vì phản ứng miễn dịch không kiểm soát của cơ thể mà thực sự gây tổn thương tạng. Sự chuyển đổi từ nhiễm trùng phổi cục bộ sang rối loạn chức năng tạng toàn thân được đặc trưng bởi cơn bùng phát viêm quá mức, thường được gọi là cơn bão cytokine, trong đó Interleukin-1 (IL-1) đóng vai trò trung tâm. Tuy nhiên, các nỗ lực trước đây để sử dụng các chất điều hòa miễn dịch trong sốc nhiễm khuẩn đã thất bại vì chúng được áp dụng rộng rãi cho các nhóm dân số khác nhau. Thử nghiệm INSPIRE (Hiệu quả của anakinra trong việc giảm tiến triển sang rối loạn chức năng cơ quan ở bệnh nhân viêm phổi) đại diện cho một sự thay đổi mô hình, sử dụng chiến lược chính xác để xác định bệnh nhân có đường dẫn IL-1 hoạt động trước khi họ xấu đi.
Lý thuyết sinh học: IL-1 và chỉ số sinh học Presepsin
Tại trung tâm của thử nghiệm INSPIRE là khái niệm về liệu pháp miễn dịch chính xác. Interleukin-1 là một cytokine gây viêm mạnh mẽ kích hoạt chuỗi các chất trung gian thứ cấp, bao gồm TNFα và IFNγ, dẫn đến rò rỉ mao mạch, rối loạn đông máu và tổn thương mô. Anakinra, một đối tác thụ thể IL-1 tái tổ hợp, đã được sử dụng lâu dài trong các bệnh lý về khớp và gần đây đã được chứng minh hiệu quả trong viêm phổi COVID-19 thông qua thử nghiệm SAVE-MORE.
Để xác định bệnh nhân phù hợp cho anakinra, các nhà nghiên cứu INSPIRE đã sử dụng Presepsin (CD14 tan ra). Presepsin là một đoạn của thụ thể CD14 biểu hiện trên bề mặt của tế bào đơn nhân và đại thực bào. Khi các tế bào này bị kích hoạt bởi các thành phần vi khuẩn hoặc tín hiệu viêm, CD14 bị tan ra vào huyết tương. Mức độ presepsin cao (>350 pg/ml) phục vụ như một dấu hiệu phân tử của sự kích hoạt sớm tế bào đơn nhân và viêm toàn thân, cung cấp cơ hội can thiệp bằng anakinra trước khi xảy ra suy tạng toàn diện.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
INSPIRE là một thử nghiệm giai đoạn IIa, ngẫu nhiên, giả dược, mù đôi, triển vọng. Nghiên cứu đã tuyển chọn người lớn nhập viện được chẩn đoán mắc viêm phổi thu được từ cộng đồng (CAP) hoặc viêm phổi thu được từ bệnh viện (HAP). Để đảm bảo dân số có nguy cơ cao nhưng chưa rơi vào tình trạng nguy kịch, tiêu chí đưa vào yêu cầu điểm đánh giá suy tạng theo thứ tự nhanh (qSOFA) chính xác là 1 và mức độ presepsin trong huyết tương vượt quá 350 pg/ml.
Người tham gia được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1 để nhận hoặc thuốc chuẩn kèm giả dược tiêm dưới da hoặc thuốc chuẩn kèm anakinra tiêm dưới da với liều 100 mg mỗi ngày một lần trong 10 ngày. Điểm kết thúc chính là sự kết hợp của sự tiến triển lâm sàng: tăng ít nhất 2 điểm từ điểm SOFA ban đầu vào ngày 7 hoặc tử vong vào ngày 90. Thiết kế này cụ thể nhằm bắt được khả năng của thuốc ngăn chặn sự tiến triển của bệnh.
Kết quả chính: Ngăn chặn tiến triển và cứu sống
Thử nghiệm đã tuyển chọn 60 bệnh nhân từ tháng 3 năm 2023 đến tháng 6 năm 2024, với 30 bệnh nhân trong mỗi nhóm tạo thành dân số điều trị dự kiến (ITT). Kết quả có ý nghĩa thống kê và lâm sàng sâu sắc.
Điểm kết thúc chính: Rối loạn chức năng cơ quan
Điểm kết thúc chính đạt được ở 50% (15 trên 30) nhóm giả dược, so với chỉ 20% (6 trên 30) trong nhóm anakinra. Điều này đại diện cho việc giảm nguy cơ tuyệt đối 30% (95% CI: 5.9 đến 49%; p = 0.011). Bằng cách nhắm mục tiêu vào đường dẫn IL-1 sớm, anakinra đã hiệu quả ngăn chặn sự suy giảm lâm sàng dẫn đến nhập viện chăm sóc tích cực và thông khí máy.
Điểm kết thúc phụ: Tỷ lệ tử vong sau 90 ngày
Có lẽ kết quả đáng chú ý nhất là tác động đến sự sống sót. Tỷ lệ tử vong sau 90 ngày là 43.3% (13 bệnh nhân) trong nhóm giả dược, trong khi đó chỉ là 20.0% (6 bệnh nhân) trong nhóm anakinra. Sự chênh lệch tuyệt đối 23.3% (p = 0.029) cho thấy rằng cho mỗi bốn đến năm bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp chính xác này, một mạng sống được cứu. Đây là một hiệu ứng đáng kinh ngạc cho một thử nghiệm giai đoạn IIa trong lĩnh vực chăm sóc cấp cứu.
An toàn và quan sát cơ chế
An toàn là mối quan tâm hàng đầu khi điều chỉnh hệ thống miễn dịch trong bối cảnh nhiễm trùng đang diễn ra. Trong thử nghiệm INSPIRE, anakinra được dung nạp tốt. Điều thú vị là tổng tỷ lệ các sự cố bất lợi nghiêm trọng xuất hiện trong quá trình điều trị (TEAEs) thấp hơn ở nhóm anakinra (33.3%) so với nhóm giả dược (50%). Điều này có thể phản ánh thực tế là bằng cách ngăn chặn suy tạng, anakinra đã giảm các biến chứng liên quan đến thời gian nằm viện kéo dài và bệnh lý cấp cứu. Quan trọng nhất, không có sự cố nghiêm trọng nào được các nhà nghiên cứu đánh giá là liên quan đến việc điều trị.
Một cách cơ chế, nghiên cứu đã xác nhận rằng anakinra đã thành công làm dịu phản ứng viêm toàn thân. Phân tích các tế bào đơn nhân trong máu cho thấy giảm đáng kể sản xuất các cytokine gây viêm chính khác, cụ thể là TNFα và IFNγ. Điều này xác nhận rằng việc chặn thụ thể IL-1 có tác dụng làm dịu ‘xuống dòng’ trên toàn bộ mạng lưới cytokine, ngăn chặn viêm mất kiểm soát gây ra suy đa tạng.
Bình luận chuyên gia và ý nghĩa lâm sàng
Thử nghiệm INSPIRE cung cấp bằng chứng mạnh mẽ cho ‘điều trị hướng dẫn bằng chỉ số sinh học’ của nhiễm trùng. Trong nhiều thập kỷ, nghiên cứu về sốc nhiễm khuẩn bị ám ảnh bởi sự thất bại vì các loại thuốc được thử nghiệm trên tất cả bệnh nhân có chẩn đoán cụ thể, bất kể trạng thái miễn dịch cơ bản của họ. INSPIRE tiếp nối thành công của thử nghiệm SAVE-MORE, sử dụng suPAR (thụ thể hoạt hóa plasminogen urokinase tan ra) để hướng dẫn anakinra trong COVID-19. Bằng cách sử dụng presepsin, INSPIRE mở rộng logic này cho viêm phổi nói chung.
Những người phê bình có thể chỉ ra kích thước mẫu nhỏ (N=60) là một hạn chế, điều này điển hình cho các thử nghiệm giai đoạn IIa. Tuy nhiên, sức mạnh của tín hiệu và sự nhất quán giữa điểm kết thúc chính và dữ liệu tử vong là thuyết phục. Hơn nữa, việc sử dụng qSOFA và presepsin cung cấp một con đường rõ ràng, có thể lặp lại cho các bác sĩ để xác định các ứng viên cho liệu pháp này trong môi trường thực tế.
Kết luận: Tương lai của quản lý viêm phổi
Thử nghiệm INSPIRE kết luận rằng liệu pháp anakinra hướng dẫn bằng presepsin là một chiến lược an toàn và hiệu quả để ngăn ngừa viêm phổi tiến triển thành rối loạn chức năng cơ quan và tử vong. Bằng cách chuyển trọng tâm từ ‘một kích thước phù hợp tất cả’ sang phương pháp chính xác, nghiên cứu này mở ra cánh cửa cho một kỷ nguyên mới trong chăm sóc cấp cứu, nơi liệu pháp miễn dịch được tùy chỉnh cho hồ sơ viêm riêng biệt của bệnh nhân. Các thử nghiệm giai đoạn III lớn hơn hiện đang được mong đợi để xác nhận những kết quả này và có thể đưa anakinra vào các quy trình chuẩn cho bệnh nhân viêm phổi có nguy cơ cao.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Nghiên cứu được tài trợ bởi Viện Nghiên cứu Sốc Nhiễm Hy Lạp, PHC Europe BV và Swedish Orphan Biovitrum AB. Thử nghiệm đã đăng ký với Đăng ký Thử nghiệm Lâm sàng EU (2022-002390-28) và ClinicalTrials.gov (NCT05785442).