Phân nhóm mô học của u tuyến yên: Vai trò trong kết cục phẫu thuật và kiểm soát bệnh ở bệnh to đầu chi

Điểm nổi bật

– U tuyến yên trong bệnh to đầu chi chủ yếu gồm u tuyến tiết hormone tăng trưởng (growth hormone, GH) đơn thuần và u đồng tiết GH-prolactin (GH-PRL); kiểu tạo hạt trên mô học có ảnh hưởng đến đặc điểm sinh hóa.
– U tạo hạt thưa (sparsely granulated, SG) thường gặp ở bệnh nhân trẻ hơn, có kích thước lớn hơn và biểu hiện thụ thể khác biệt so với u tạo hạt dày (densely granulated, DG).
– Mặc dù có khác biệt về mô học và các dấu ấn phân tử như biểu hiện phân nhóm thụ thể somatostatin (SST) và tính dương tính với p53, phân nhóm mô học không ảnh hưởng có ý nghĩa đến tỷ lệ thuyên giảm sau phẫu thuật hoặc kiểm soát bệnh sau thời gian theo dõi khoảng 3,5 năm.
– Có ghi nhận xu hướng thuyên giảm thấp hơn ở u SG, nhưng không có ý nghĩa lâm sàng rõ rệt, qua đó ủng hộ cách tiếp cận điều trị tương tự giữa các phân nhóm.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh to đầu chi là một rối loạn nội tiết mạn tính, thường gặp nhất do u tuyến yên tiết GH gây ra. Các khối u này có tính không đồng nhất về mô học, bao gồm u tế bào somatotroph tạo hạt dày (DG) và tạo hạt thưa (SG), cũng như u đồng tiết GH và prolactin (GH-PRL). Việc phân biệt giữa các phân nhóm này rất quan trọng vì chúng khác nhau về biểu hiện lâm sàng, sinh học khối u và mức đáp ứng với điều trị. Các nghiên cứu trước đây cho thấy phân nhóm mô học có thể ảnh hưởng đến kết cục phẫu thuật và tỷ lệ thuyên giảm sinh hóa, nhưng dữ liệu vẫn chưa thống nhất và còn hạn chế, đặc biệt khi tập trung vào kiểm soát bệnh lâu dài. Khoảng trống này cản trở việc tối ưu hóa chiến lược điều trị bệnh to đầu chi dựa trên mô bệnh học khối u.

Thiết kế nghiên cứu

Đây là nghiên cứu hồi cứu, đơn trung tâm, phân tích dữ liệu lâm sàng, giải phẫu bệnh và kết cục phẫu thuật của 128 bệnh nhân được phẫu thuật tuyến yên lần đầu vì u tiết GH hoặc u đồng tiết GH-PRL, chưa từng điều trị nội khoa trước đó, trong giai đoạn 2012–2022. Đoàn hệ gồm 61% u GH đơn thuần (phân thành 39% DG và 22% SG) và 39% u đồng tiết GH-PRL. Phân tích mô bệnh học bao gồm xác định kiểu tạo hạt, nhuộm hóa mô miễn dịch đối với thụ thể somatostatin typ 2 (somatostatin receptor type 2, SST2) và typ 5 (SST5), biểu hiện p53 và số lượng phân bào. Các tiêu chí đánh giá lâm sàng gồm tỷ lệ thuyên giảm sinh hóa tại 3 tháng và tại lần theo dõi cuối cùng (trung vị khoảng 42 tháng), cũng như kiểm soát bệnh bền vững, được định nghĩa là nồng độ GH và insulin-like growth factor 1 (IGF-1) trở về bình thường.

Kết quả chính

Nghiên cứu ghi nhận các khác biệt rõ rệt về mô học và phân tử giữa các phân nhóm u tuyến:

• Tuổi và kích thước khối u: U SG được chẩn đoán ở độ tuổi trung vị trẻ hơn so với u DG (P = .006) và có kích thước lớn hơn có ý nghĩa (P = .022).
• Biểu hiện thụ thể somatostatin: U SG biểu hiện SST5 nhiều hơn (P = .032) và SST2 ít hơn (P < .001) so với u DG, trong khi u GH-PRL có biểu hiện SST2 cao hơn so với u SG (P < .001).
• Dấu ấn tăng sinh tế bào: U GH-PRL có tỷ lệ dương tính với p53 cao hơn (P = .024) và số lượng phân bào tăng hơn (P = .017) so với u DG, cho thấy khả năng hoạt động tăng sinh mạnh hơn.

Mặc dù có các đặc điểm bệnh học khác biệt như vậy, tỷ lệ thuyên giảm giữa các phân nhóm không khác nhau có ý nghĩa thống kê:

• Sau phẫu thuật 3 tháng, tỷ lệ thuyên giảm là 60% ở u DG, 58% ở u GH-PRL và 43% ở u SG (P = .337).
• Tại lần theo dõi cuối cùng, tỷ lệ thuyên giảm tăng lên 80% ở u DG, 74% ở u GH-PRL và 57% ở u SG (P = .091).
• Tỷ lệ kiểm soát bệnh tại lần theo dõi cuối cùng cũng không khác biệt có ý nghĩa: 94% ở u DG, 96% ở u GH-PRL và 82% ở u SG (P = .115).

Những kết quả này cho thấy phân nhóm mô học có thể ảnh hưởng đến sinh học khối u và hồ sơ biểu hiện thụ thể, nhưng không chuyển hóa thành khác biệt có ý nghĩa thống kê về thuyên giảm lâm sàng hoặc kiểm soát bệnh sau phẫu thuật.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu toàn diện này góp phần làm sáng tỏ tính không đồng nhất của khối u trong bệnh to đầu chi và ý nghĩa lâm sàng của nó. Xu hướng thuyên giảm thấp hơn ở u SG phù hợp với các nghiên cứu trước đây cho thấy loại u này có thể xâm lấn hơn và đáp ứng kém hơn với các thuốc tương tự somatostatin do đặc điểm thụ thể somatostatin của chúng. Tuy nhiên, việc không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê về thuyên giảm và kiểm soát bệnh nhấn mạnh rằng phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị hàng đầu hiệu quả ở tất cả các phân nhóm mô học khi được thực hiện tại các trung tâm có kinh nghiệm.

Các đặc điểm phân tử khác biệt được xác định, như biểu hiện khác nhau của các phân nhóm thụ thể SST và tính dương tính với p53, có thể định hướng điều trị bổ trợ. Ví dụ, biểu hiện SST5 cao hơn ở u SG có thể gợi ý khả năng đáp ứng với các thuốc tương tự somatostatin thế hệ mới nhắm đích SST5. Ngoài ra, kiểu tăng sinh mạnh hơn ở u GH-PRL cho thấy cần theo dõi hậu phẫu chặt chẽ hơn, mặc dù tỷ lệ thuyên giảm của nhóm này không thấp hơn.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế hồi cứu và thực hiện tại một trung tâm, có thể ảnh hưởng đến khả năng khái quát hóa. Thiên lệch chọn mẫu cũng có thể xảy ra vì chỉ đưa vào những bệnh nhân chưa từng điều trị nội khoa trước đó. Các nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm trong tương lai có thể làm rõ kết cục dài hạn và giúp cá thể hóa chiến lược theo dõi sau phẫu thuật bằng cách tích hợp các đặc điểm mô học và phân tử của khối u.

Kết luận

Phân nhóm mô học của u tuyến yên trong bệnh to đầu chi có tương quan có ý nghĩa với tuổi chẩn đoán, kích thước khối u, chỉ số tăng sinh và biểu hiện thụ thể somatostatin, nhưng không độc lập dự đoán thuyên giảm sau phẫu thuật hoặc kiểm soát bệnh lâu dài. Mặc dù u tạo hạt thưa có xu hướng thuyên giảm thấp hơn, ý nghĩa lâm sàng dường như hạn chế, qua đó ủng hộ chiến lược phẫu thuật hiện hành bất kể phân nhóm. Việc tích hợp đánh giá mô bệnh học và hồ sơ phân tử có thể giúp tinh chỉnh điều trị và theo dõi hậu phẫu cá thể hóa, từ đó cải thiện quản lý bệnh to đầu chi.

Tài trợ và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu không nêu rõ nguồn tài trợ bên ngoài hoặc thông tin đăng ký thử nghiệm lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

• Monnot A, Ilie MD, Sergeant C, et al. Impact of pituitary adenoma histological subtype on remission and disease control in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2026;111(10):2850-2860. PMID: 42046892.
• Melmed S. Acromegaly pathogenesis and treatment. J Clin Invest. 2009;119(11):3189-3202.
• Freda PU. The roles of histology and genetics in the management of pituitary adenomas. J Neurooncol. 2019;141(2):195-210.
• Liu GH, et al. Somatostatin receptor subtype expression correlates with response in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(6):812-820.