Nhấn mạnh
- Thử nghiệm SOLTI-1507 IPATHER xác định liều 400 mg mỗi ngày (21 ngày dùng, 7 ngày nghỉ) là liều khuyến nghị cho giai đoạn 2 của ipatasertib khi kết hợp với trastuzumab và pertuzumab.
- Phương pháp điều trị kết hợp thể hiện hồ sơ an toàn có thể quản lý được, với tiêu chảy và buồn nôn là các tác dụng phụ liên quan đến điều trị phổ biến nhất.
- Dữ liệu hiệu quả sơ bộ đáng khích lệ, cho thấy thời gian sống không tiến triển trung bình là 16,4 tháng trong nhóm có đột biến PIK3CA, một yếu tố gây kháng thuốc đã biết.
- Nghiên cứu hỗ trợ khả thi của chiến lược duy trì không hóa chất nhắm vào đường dẫn PI3K/AKT trong ung thư vú di căn HER2 dương tính.
Nền tảng: Thách thức của đột biến PIK3CA trong bệnh HER2 dương tính
Quản lý ung thư vú di căn HER2 dương tính (HER2+) đã được cách mạng hóa bằng cách giới thiệu liệu pháp chặn kép HER2 với trastuzumab và pertuzumab (HP). Mặc dù hóa trị liệu cảm ứng đầu tiên kết hợp với HP mang lại lợi ích sống sót đáng kể, thì giai đoạn duy trì sau đó—thường là HP đơn thuần hoặc kết hợp với liệu pháp nội tiết—vẫn là giai đoạn mà kháng thuốc cuối cùng phát triển. Một trong những cơ chế kháng thuốc quan trọng nhất đối với các chất ức chế HER2 là sự hoạt hóa quá mức của đường dẫn tín hiệu PI3K/AKT/mTOR.
Khoảng 30% đến 40% ung thư vú HER2+ có đột biến trong gen PIK3CA, mã hóa tiểu đơn vị xúc tác p110α của phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). Những đột biến này dẫn đến hoạt hóa liên tục của tín hiệu xuống dòng, đặc biệt là thông qua kinase serin/threonin AKT. Trong lâm sàng, đột biến PIK3CA đã được liên kết với tỷ lệ phản ứng hoàn toàn bệnh lý thấp hơn đối với liệu pháp tiền phẫu và thời gian sống không tiến triển ngắn hơn (PFS) trong tình trạng di căn. Do đó, có một nhu cầu y tế rõ ràng cần các chiến lược điều trị có thể ức chế hiệu quả con đường này và kéo dài thời gian đáp ứng ở bệnh nhân mắc ung thư vú di căn HER2+ đột biến PIK3CA.
Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm SOLTI-1507 IPATHER
Thử nghiệm SOLTI-1507 IPATHER (NCT04253561) là một nghiên cứu tiền cứu, đa trung tâm, đơn cánh, giai đoạn 1b nhằm đánh giá độ an toàn, khả thi và hiệu quả sơ bộ của việc bổ sung ipatasertib vào duy trì HP. Ipatasertib là chất ức chế nhỏ phân tử, uống, chọn lọc cao của cả ba isoform của AKT. Bằng cách chặn AKT, các nhà nghiên cứu dự đoán rằng họ có thể khôi phục độ nhạy đối với liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 và làm chậm sự tiến triển của bệnh.
Đối tượng nghiên cứu bao gồm 17 bệnh nhân mắc ung thư vú di căn HER2+ không thể cắt bỏ hoặc di căn, có đột biến PIK3CA. Tất cả các đối tượng đều đã nhận hóa trị liệu cảm ứng đầu tiên (thường là một loại taxan) kết hợp với HP và đạt ít nhất là bệnh ổn định. Can thiệp bao gồm ipatasertib kết hợp với liều chuẩn của trastuzumab và pertuzumab, có hoặc không có liệu pháp nội tiết (ET) cho những người mắc bệnh có thụ thể hormon dương tính. Điểm cuối chính là đánh giá độc tính giới hạn liều (DLTs) trong chu kỳ 28 ngày đầu để xác định liều khuyến nghị cho giai đoạn 2 (RP2D).
An toàn và khả năng dung nạp: Xác định RP2D
Thử nghiệm thành công xác định RP2D của ipatasertib là 400 mg mỗi ngày theo lịch trình 21 ngày dùng, sau đó 7 ngày nghỉ. Lịch trình liều này được xác định sau khi sáu bệnh nhân đầu tiên được điều trị ở mức này hoàn thành chu kỳ ban đầu mà không gặp bất kỳ DLTs nào. Thời gian theo dõi trung bình của nhóm là 27,7 tháng, cung cấp một khung quan sát vững chắc về độ an toàn dài hạn.
Về hồ sơ an toàn, 41,2% bệnh nhân (n=7) gặp các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs) cấp độ 3. Các tác dụng phụ phổ biến nhất là về tiêu hóa, cụ thể là tiêu chảy và buồn nôn, đây là các tác dụng phụ nổi tiếng của chất ức chế AKT và PI3K. Các TRAEs nghiêm trọng được báo cáo ở hai bệnh nhân (11,8%) và bao gồm bốn sự kiện riêng biệt: tiêu chảy, nôn mệt, đột quỵ thiếu máu và viêm phổi. Đáng chú ý, tất cả bệnh nhân đều hồi phục từ các sự kiện nghiêm trọng này sau can thiệp y tế thích hợp và điều chỉnh liều. Dữ liệu an toàn cho thấy mặc dù sự kết hợp yêu cầu quản lý chủ động về độc tính tiêu hóa, nhưng nó thường khả thi để sử dụng trong giai đoạn duy trì.
Các phát hiện chính: Hiệu quả đáng khích lệ
Mặc dù tập trung chính là độ an toàn, nhưng các kết quả hiệu quả sơ bộ đặc biệt đáng chú ý do tính chất rủi ro cao của nhóm đột biến PIK3CA. Tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) xác nhận là 31,1% (95% CI: 12,1-58,5%), và tỷ lệ lợi ích lâm sàng (CBR) đạt 84,6% (95% CI: 53,7-97,3%).
Thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 16,4 tháng (95% CI: 9,4-NR). Hơn nữa, 47,3% bệnh nhân vẫn không tiến triển tại thời điểm 18 tháng. Những con số này rất thuyết phục khi so sánh với các chuẩn mực lịch sử cho liệu pháp duy trì trong nhóm đột biến PIK3CA, nơi PFS thường ngắn hơn đáng kể so với nhóm hoang dã. Dữ liệu cho thấy việc bổ sung chất ức chế AKT có thể thực sự giảm thiểu tác động tiên lượng tiêu cực của đột biến PIK3CA trong ung thư vú di căn HER2+.
Bình luận chuyên gia: Y học chính xác trong liệu pháp duy trì
Thử nghiệm IPATHER là một bước tiến quan trọng hướng tới liệu pháp duy trì cá nhân hóa trong ung thư vú di căn HER2+. Bằng cách chọn bệnh nhân dựa trên sự hiện diện của đột biến PIK3CA, nghiên cứu nhắm vào yếu tố sinh học cụ thể gây kháng thuốc. Lịch sử điều trị bệnh HER2+ thường đồng nhất, nhưng khi hiểu biết về dị质性增长，这种基于生物标志物的方法变得至关重要。
这项研究的一个优势在于它关注维持期。许多患者难以长期耐受化疗，而结合生物阻断（HP）与途径特异性抑制（ipatasertib）的无化疗维持方案提供了一个有吸引力的替代方案。然而，该研究并非没有局限性。作为单臂1b期试验，样本量较小（n=17），必须谨慎解释疗效数据。缺乏对照组使得很难将延长的PFS完全归因于ipatasertib。此外，虽然胃肠道毒性是可管理的，但需要医生保持警惕并采取早期抗腹泻干预措施。
从机制上讲，ipatasertib在本试验中的成功与对HER2和PI3K/AKT通路之间串扰的更广泛理解相一致。当HER2被HP抑制时，细胞通常会寻求替代的生存信号；在存在PIK3CA突变的情况下，AKT通路提供了现成的逃逸途径。同时抑制HER2和AKT有效地“关上了后门”，导致更持久的肿瘤抑制。
结论和未来方向
SOLTI-1507 IPATHER试验证实，ipatasertib加trastuzumab和pertuzumab的组合是HER2阳性转移性乳腺癌携带PIK3CA突变患者的安全部分和有希望的维持策略。确定RP2D和令人鼓舞的PFS数据为更大规模、随机的2期或3期试验提供了强有力的依据。
随着肿瘤学领域进一步进入精准医疗时代，像IPATHER这样的试验强调了即使在HER2+乳腺癌等已建立的亚型中进行分子谱分析的重要性。未来的研究还应探讨是否可以使用其他AKT抑制剂或在不同治疗线中获得类似益处，以及研究管理AKT抑制剂相关毒性的最佳策略，以确保患者在长期维持治疗期间的生活质量。
资助和临床试验
本研究由SOLTI支持，并获得了F. Hoffmann-La Roche/Genentech的资金和/或药物支持。ClinicalTrials.gov注册：NCT04253561。
参考文献
Oliveira M, Ciruelos E, Villacampa G, et al. 在HER2阳性转移性乳腺肿瘤中添加ipatasertib至双抗HER2维持治疗：1b期SOLTI-1507 IPATHER试验。Clin Cancer Res. 2025; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2298。