Pemvidutide Giảm Nhanh Mỡ Gan và Xơ Hóa Được Đo Bằng AI trong Các Thử Nghiệm Giai đoạn Đầu — Hứa Hẹn và Những Câu Hỏi Chưa Được Trả Lời

Những Điểm Chính

– Pemvidutide, một chất hoạt hóa kép GLP-1 và glucagon tiêm một lần mỗi tuần, đã giảm mạnh mẽ mỡ gan (lên đến ~75% giảm tương đối) trong 24 tuần ở bệnh nhân MASLD và gây ra những giảm nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê về xơ hóa được đo bằng AI ở người lớn mắc MASH và bệnh F2–F3.

– Nghiên cứu giai đoạn 2 IMPACT báo cáo giảm tuyệt đối về diện tích xơ hóa được đo bằng AI là −0.40% (1.2 mg) và −0.69% (1.8 mg) so với placebo sau 24 tuần; một nghiên cứu mở rộng MASLD thêm cho thấy bình thường hóa mỡ gan theo liều ở đa số bệnh nhân tại liều 1.8 mg.

– An toàn dường như chấp nhận được trong các thử nghiệm sớm này, với việc giảm cân và tỷ lệ thấp của các tác dụng phụ được báo cáo; tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của giảm liên tục xơ hóa ngắn hạn và kết quả lâu dài vẫn chưa được chứng minh.

Nền Tảng và Yêu Cầu Lâm Sàng

Bệnh gan mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASLD) và dạng tiến triển của nó, viêm gan mỡ do rối loạn chuyển hóa (MASH; thường vẫn được gọi là NASH), là các tình trạng phổ biến cao liên quan đến thừa cân, béo phì, đề kháng insulin và đái tháo đường tuýp 2. Mỡ gan dư thừa là yếu tố chính thúc đẩy viêm và xơ hóa có thể tiến triển thành xơ gan, ung thư tế bào gan và tử vong liên quan đến gan.

Tại hiện tại, không có liệu pháp dược phẩm nào được chấp thuận rộng rãi đặc biệt cho MASH có thể cải thiện cả viêm gan mỡ và xơ hóa với hiệu quả đã được chứng minh trên các kết quả lâm sàng cứng. Can thiệp lối sống và giảm cân vẫn là trung tâm nhưng việc đạt và duy trì giảm cân có ý nghĩa lâm sàng là thách thức. Bệnh lý của MASLD/MASH gợi ý hai mục tiêu điều trị bổ sung: kiểm soát chuyển hóa toàn thân và điều chỉnh chuyển hóa gan trực tiếp. Các chất hoạt hóa kép kết hợp tác dụng của thụ thể GLP-1 (GLP-1R) (giảm cân, cải thiện độ nhạy insulin) với hoạt động của thụ thể glucagon (GCGR) (tăng cường phân giải axit béo gan, giảm sinh tổng hợp lipid) có thể mang lại lợi ích gan mạnh mẽ hơn so với chỉ kích thích GLP-1R.

Thiết Kế Nghiên Cứu và Điểm Cuối

Nghiên cứu IMPACT (giai đoạn 2, xơ hóa được đo bằng AI)

Nghiên cứu IMPACT tuyển chọn 212 người lớn mắc MASH được xác nhận bằng sinh thiết và giai đoạn xơ hóa F2 hoặc F3, được ngẫu nhiên hóa để tiêm dưới da pemvidutide 1.2 mg (n = 41), 1.8 mg (n = 85) hoặc placebo (n = 86) một lần mỗi tuần. Sinh thiết gan được đánh giá tập trung bởi bệnh lý thông thường và được định lượng thêm bằng thuật toán nghiên cứu Liver Explore, cung cấp các biện pháp liên tục về diện tích xơ hóa bệnh lý (không phải là công cụ chẩn đoán). Kết quả chính được báo cáo là thay đổi từ cơ bản đến 24 tuần về tỷ lệ mẫu sinh thiết hiển thị xơ hóa bệnh lý. Bệnh nhân thiếu dữ liệu sinh thiết hoặc ngừng điều trị sớm được tính bảo thủ là không phản hồi cho phân tích loại dữ liệu định danh.

Nghiên cứu mở rộng MASLD (mở rộng ngẫu nhiên, 24 tuần)

Một nghiên cứu mở rộng ngẫu nhiên kiểm soát riêng biệt của một thử nghiệm pemvidutide mù đôi bao gồm 64 người hoàn thành ban đầu được ngẫu nhiên hóa 1:1:1:1 để pemvidutide 1.2 mg, 1.8 mg, 2.4 mg hoặc placebo trong 12 tuần và được đề nghị thêm 12 tuần trên liều đã được gán, tổng cộng 24 tuần. Người tham gia được phân tầng theo sự hiện diện của đái tháo đường tuýp 2. Điểm cuối hiệu quả chính là giảm tương đối về mỡ gan được đo bằng MRI-độ phân cực proton (MRI-PDFF) sau 24 tuần.

Các Phát Hiện Chính

Xơ hóa được đo bằng AI (IMPACT)

Sử dụng thuật toán nghiên cứu Liver Explore, các nhà nghiên cứu báo cáo giảm có ý nghĩa thống kê về diện tích xơ hóa bệnh lý liên tục với cả hai liều pemvidutide so với placebo sau 24 tuần. Thay đổi tuyệt đối là −0.40% (P = .039) cho liều 1.2 mg và −0.69% (P < .001) cho liều 1.8 mg so với tăng +0.38% với placebo.

Phân tích thêm theo khoang cho thấy hoạt động ở cả khoang ‘‘sớm’’ và ‘‘tiến triển’’ xơ hóa. Trong phân tích định danh sử dụng các giảm tương đối được xác định trước, 24% (1.2 mg) và 34% (1.8 mg) người tham gia đạt giảm ≥60% tương đối về xơ hóa sớm so với placebo, và 27% bệnh nhân ở nhóm 1.8 mg có giảm ≥60% tương đối về xơ hóa tiến triển so với 11% với placebo.

Giải thích: Tín hiệu giảm diện tích xơ hóa liên tục là đáng chú ý, đặc biệt là vì hầu hết các thử nghiệm chống xơ hóa dựa vào cải thiện định danh (giai đoạn) như cải thiện ≥1 giai đoạn xơ hóa. Tuy nhiên, giảm tuyệt đối về phần trăm diện tích được báo cáo ở đây là nhỏ về mặt số học và phải được diễn giải trong bối cảnh bệnh lý cơ bản, biến thiên đo lường, ý nghĩa lâm sàng của những thay đổi liên tục nhỏ và bản chất mới của công cụ AI.

Hình Ảnh, Mỡ Gan và Cân Nặng (MASLD mở rộng 24 tuần)

Sau 24 tuần, pemvidutide đã tạo ra những giảm mạnh mẽ, phụ thuộc vào liều lượng về mỡ gan theo MRI-PDFF: giảm tương đối 56.3% (1.2 mg), 75.2% (1.8 mg) và 76.4% (2.4 mg) so với 14.0% với placebo (P < .001 cho tất cả các liều so với placebo). Tại liều 1.8 mg, 84.6% người tham gia đạt giảm ≥50% mỡ gan và 53.8% đạt bình thường hóa ≤5% mỡ gan. Cân nặng giảm 6.2% sau 24 tuần điều trị (P < .001 so với placebo).

Giải thích: Những giảm MRI-PDFF này là lớn và có ý nghĩa lâm sàng: giảm >50% tương đối về mỡ gan được liên kết trong các nghiên cứu trước đó với cải thiện về viêm gan mỡ và các chỉ số chuyển hóa. Việc giảm cân có thể góp phần vào việc giảm mỡ gan, nhưng mức độ giảm được quan sát—đặc biệt là ở liều 1.8 và 2.4 mg—cho thấy các tác động chuyển hóa gan khác ngoài sự thay đổi cân nặng, nhất quán với giả thuyết kích thích thụ thể GCGR.

An Toàn

Trong các nhóm được báo cáo, pemvidutide nói chung là an toàn trong 12–24 tuần với tỷ lệ thấp của các tác dụng phụ được báo cáo trong nghiên cứu mở rộng. Các tóm tắt được cung cấp lưu ý rằng khả năng dung nạp là chấp nhận được ở tất cả các liều. Cũng giống như các chất dựa trên incretin và chất kích thích glucagon khác, các tác dụng phụ dự kiến của lớp thuốc bao gồm các triệu chứng tiêu hóa (buồn nôn, tiêu chảy), tăng nhịp tim, và các tác động chuyển hóa lý thuyết liên quan đến hoạt động của glucagon; tuy nhiên, kích thích đồng thời GLP-1 có xu hướng làm giảm các tác động tăng đường huyết của kích thích thụ thể glucagon.

Bình Luận Chuyên Gia và Đánh Giá Chỉ Trích

Lợi ích: Hai báo cáo bổ sung cung cấp dữ liệu có liên quan về cơ chế—giảm lớn, khách quan về MRI-PDFF và giảm liên tục về diện tích xơ hóa bệnh lý qua 24 tuần. Bao gồm định lượng liên tục dựa trên sinh thiết là sáng tạo và có thể bắt được các thay đổi sớm mà phân loại định danh bỏ sót. Việc xử lý bảo thủ dữ liệu sinh thiết thiếu (đếm là không phản hồi) giảm rủi ro thiên lệch lạc quan trong phân tích phản hồi định danh.

Hạn Chế và Bất Định:

• Thời Gian Ngắn: 24 tuần là ngắn để đánh giá sự hồi phục xơ hóa có thể dịch ra các kết quả có ý nghĩa lâm sàng (giảm mất bù, HCC hoặc tử vong liên quan đến gan). Hiệu quả bền vững trong 1–2 năm và hơn nữa sẽ cần thiết.
• Ý Nghĩa Lâm Sàng của Các Thay Đổi Phần Trăm Diện Tích Nhỏ: Mặc dù có ý nghĩa thống kê, các giảm tuyệt đối về diện tích xơ hóa là nhỏ (một phần trăm). Liệu những thay đổi này có tương ứng với cải thiện giai đoạn bệnh lý có thể tái hiện và giảm rủi ro dài hạn hay không là chưa rõ.
• Công Cụ AI Mới: Liver Explore cung cấp các biện pháp liên tục nhưng là thuật toán nghiên cứu chưa được xác nhận cho quyết định lâm sàng. Khả năng tái hiện, đồng thuận giữa các thuật toán và tương quan với các điểm cuối bệnh lý đã được thiết lập yêu cầu xác nhận độc lập.
• Kích thước Mẫu và Tính Tổng Quát: Nhóm mở rộng (n=64) và các nhóm con IMPACT tương đối nhỏ; bệnh nhân có nhân khẩu học đa dạng, bệnh lý đồng mắc và bệnh tiến triển (F4) không được nghiên cứu ở đây.
• Thiếu Các Kết Quả Cứng: Không có thử nghiệm nào đánh giá các điểm cuối lâm sàng dài hạn; các con đường quản lý quy định cho các liệu pháp MASH hiện tại nhấn mạnh các điểm cuối bệnh lý (giải quyết NASH không kèm theo xấu đi xơ hóa hoặc cải thiện ≥1 giai đoạn xơ hóa không kèm theo xấu đi NASH), nhưng liên kết với các kết quả lâm sàng sẽ là thiết yếu.

Khả Năng Sinh Học và Cơ Chế

Hồ sơ kích thích kép GLP-1R/GCGR của pemvidutide cung cấp một cơ chế có thể tin cậy cho cả các tác động liên quan đến cân nặng và không liên quan đến cân nặng. Kích thích GLP-1R giảm cảm giác đói và cân nặng, cải thiện độ nhạy insulin, trong khi kích thích GCGR kích thích phân giải axit béo gan và ức chế sinh tổng hợp lipid—các cơ chế có thể giảm nội gan triglyceride mạnh mẽ hơn so với giảm cân đơn thuần. Sự kết hợp, do đó, có thể tăng tốc việc giảm mỡ gan và tín hiệu viêm và xơ hóa tiếp theo.

Nghĩa Vụ Đối Với Thực Hành Lâm Sàng và Các Bước Tiếp Theo Trong Nghiên Cứu

Đối với các bác sĩ, những dữ liệu này là hứa hẹn nhưng sơ bộ. Nếu các thử nghiệm giai đoạn 3 xác nhận lợi ích bệnh lý (theo các điểm cuối được chấp nhận), chứng minh tính bền vững, cho thấy an toàn dài hạn có thể chấp nhận được và cung cấp bằng chứng về giảm các sự kiện lâm sàng, pemvidutide có thể trở thành một lựa chọn điều trị quan trọng. Trong khi chờ đợi những dữ liệu đó, việc điều chỉnh lối sống và quản lý tốt nhất hiện tại các yếu tố nguy cơ chuyển hóa vẫn là nền tảng của chăm sóc.

Các bước tiếp theo được khuyến nghị cho nghiên cứu bao gồm:

• Các thử nghiệm giai đoạn 3 lớn, được thiết kế phù hợp với các điểm cuối bệnh lý chính theo hướng dẫn quản lý (giải quyết NASH không kèm theo xấu đi xơ hóa và/hoặc cải thiện ≥1 giai đoạn xơ hóa không kèm theo xấu đi NASH).
• Theo dõi dài hạn để thiết lập tính bền vững của hiệu quả và thu thập các kết quả lâm sàng (mất bù, ghép gan, HCC, tử vong liên quan đến gan).
• Xác nhận độc lập các biện pháp xơ hóa liên tục được đo bằng AI và đánh giá tương quan của chúng với phân loại bệnh lý thông thường và các kết quả lâm sàng.
• Thăm dò an toàn chi tiết, bao gồm theo dõi tim mạch và các tác động chuyển hóa do kích thích thụ thể glucagon.
• Khám phá các phác đồ kết hợp và trình tự với các chất chuyển hóa khác (ví dụ, GLP-1/GIP) để tối ưu hóa các kết quả gan và chuyển hóa tim mạch.

Kết Luận

Pemvidutide thể hiện những giảm mạnh mẽ, phụ thuộc vào liều lượng về mỡ gan theo MRI-PDFF và những giảm nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê về diện tích xơ hóa được đo bằng AI sau 24 tuần trong các nghiên cứu lâm sàng sớm. Những phát hiện này là có thể tin cậy về mặt sinh học dựa trên kích thích kép GLP-1/GCGR của thuốc và là đáng khích lệ về mặt lâm sàng. Tuy nhiên, mức độ thay đổi bệnh lý tuyệt đối, thời gian theo dõi ngắn, việc sử dụng công cụ định lượng AI đang được nghiên cứu và dữ liệu an toàn hạn chế có nghĩa là các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn, dài hạn với các điểm cuối bệnh lý và lâm sàng được xác định trước là cần thiết trước khi pemvidutide có thể được đề xuất là liệu pháp điều trị bệnh lý cho MASH/MASLD.

Quỹ Tài Trợ và Đăng Ký Thử Nghiệm Lâm Sàng

Nghiên cứu MASLD 24 tuần được đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT05292911). Báo cáo JHEP Rep được trích dẫn bên dưới chứa tài khoản đã được đánh giá đồng đẳng của mở rộng 24 tuần (Browne et al., JHEP Rep. 2025). Chi tiết về tài trợ và tài trợ thử nghiệm không được chỉ định trong các tóm tắt được cung cấp ở đây; các nhà nghiên cứu thường công bố tài trợ trong các bài viết đã được xuất bản và các mục đăng ký ClinicalTrials.gov.

Tài Liệu Tham Khảo

1. Browne SK, Suschak JJ, Tomah S, Gutierrez JA, Yang J, Georges B, Roberts MS, Harris MS. An toàn và hiệu quả của 24 tuần pemvidutide trong bệnh gan mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, kiểm soát. JHEP Rep. 2025 Jun 18;7(11):101483. doi: 10.1016/j.jhepr.2025.101483. PMID: 41113119; PMCID: PMC12529369.

2. Trình bày tại Hội Nghị Gan Quốc Tế 2025 (AASLD): Gutierrez J. An toàn và hiệu quả của 24 tuần pemvidutide trong MASLD. Bản tóm tắt và tài liệu trình bày có sẵn công khai qua chương trình AASLD 2025.

3. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, Linder M, Okanoue T, Ratziu V, Romero-Gomez M, et al. Một thử nghiệm kiểm soát giả dược của semaglutide dưới da trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. N Engl J Med. 2021;384(12):1113–1124. doi:10.1056/NEJMoa2028395.

4. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Dịch tễ toàn cầu của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu—Đánh giá tổng hợp về tần suất, sự xuất hiện và kết quả. Hepatology. 2016;64(1):73–84. doi:10.1002/hep.28431.

Bản Mô Tả Thu nhỏ AI (cho tạo hình ảnh)

Minh họa lâm sàng thực tế, chia gan người thành hai nửa: nửa trái có màu vàng do tích tụ mỡ và sợi xơ hóa, nửa phải sạch sẽ hơn với ít mỡ và bề mặt mịn hơn. Có hình ảnh ống tiêm và phân tử peptit được vẽ mờ, biểu đồ MRI-PDFF và hình ảnh mô học nhỏ ở phía sau; bảng màu lâm sàng lạnh (xanh dương, xanh lá, đỏ nhạt), độ tương phản cao, bố cục băng ngang.