Những điểm nổi bật
– PALACE-2 (đa trung tâm giai đoạn 1/2) đánh giá pembrolizumab tiền phẫu thuật được thêm vào hóa xạ trị chuẩn (PPCT) ở 143 bệnh nhân được xác nhận tổ chức học, ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản (ESCC) tiến triển có thể cắt bỏ.
– Trong số 125 bệnh nhân đã trải qua cắt bỏ thực quản, phản ứng hoàn toàn bệnh lý (pCR) là 43,2% (54/125); trong quá trình điều trị tiền phẫu 75,7% (106/140) gặp các sự cố bất lợi cấp độ ≥3 (AEs).
– Sau khi theo dõi trung bình 17,4 tháng, tỷ lệ sống không mắc bệnh (DFS) sau 1 năm là 91,1% và tỷ lệ sống chung (OS) là 96,5%.
– Phân tích RNA đơn tế bào (scRNA-seq) và hồ sơ cytokine cho thấy IL-6 cao là dấu sinh học dự đoán phản ứng của PPCT; việc trung hòa IL-6 tăng cường độc tính của tế bào T CD4+ trong mô hình chuột.
Nền tảng và gánh nặng bệnh tật
Ung thư thực quản nằm trong số những loại ung thư phổ biến và nguy hiểm nhất trên thế giới, với ung thư biểu mô tế bào vảy (ESCC) chiếm ưu thế ở nhiều khu vực có thu nhập thấp và trung bình. ESCC thường được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển do bản chất hung hãn và triệu chứng xuất hiện muộn. Đối với bệnh nhân có bệnh tiến triển có thể cắt bỏ, tiêu chuẩn hiện tại ở nhiều khu vực là hóa xạ trị tiền phẫu thuật theo sau là cắt bỏ thực quản: thử nghiệm CROSS đã thiết lập lợi ích về sống sót và báo cáo tỷ lệ pCR đáng kể, đặc biệt là ở nhóm mô học vảy. Tuy nhiên, tái phát xa vẫn là chế độ thất bại chính sau hóa xạ trị tiền phẫu thuật (nCRT) và phẫu thuật, thúc đẩy việc đánh giá các chiến lược hệ thống để tăng cường loại bỏ bệnh di căn vi thể.
Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) nhắm vào trục PD-1/PD-L1 đã cho thấy hiệu quả trong ESCC tiến triển (ví dụ, KEYNOTE-590), và nhiều cách tiếp cận miễn dịch tiền phẫu thuật đang được nghiên cứu. Các nghiên cứu thăm dò nhỏ, bao gồm PALACE-1, đã đề xuất rằng việc thêm ức chế PD-1 vào hóa xạ trị trước phẫu thuật là khả thi và có thể tăng tỷ lệ pCR. PALACE-2 được thiết kế để cung cấp dữ liệu quy mô lớn hơn về hiệu quả, an toàn và tương quan miễn dịch của pembrolizumab tiền phẫu thuật kết hợp với hóa xạ trị (PPCT) trong ESCC có thể cắt bỏ.
Thiết kế nghiên cứu
PALACE-2 là một thử nghiệm giai đoạn 1/2 đơn nhánh đa trung tâm (đăng ký dưới số NCT03792347 và NCT04435197) đã tuyển chọn bệnh nhân có ESCC tiến triển có thể cắt bỏ được xác nhận tổ chức học. Các tiêu chí bao gồm chính bao gồm bệnh tiến triển được đánh giá có thể phẫu thuật và chức năng cơ quan đầy đủ. Phác đồ tiền phẫu thuật kết hợp pembrolizumab (chống PD-1) với hóa xạ trị đồng thời sử dụng đôi thuốc thuế (paclitaxel hoặc nab-paclitaxel cộng với carboplatin) và xạ trị; cắt bỏ thực quản được thực hiện 4-6 tuần sau khi hoàn thành điều trị tiền phẫu.
Điểm cuối chính được chỉ định trước là tỷ lệ phản ứng hoàn toàn bệnh lý (pCR) được đánh giá trên mẫu phẫu thuật. Điểm cuối phụ bao gồm an toàn (đặc biệt là sự cố bất lợi cấp độ ≥3), tỷ lệ cắt bỏ phẫu thuật, kết quả xung quanh phẫu thuật, và sống sót ngắn hạn (DFS và OS sau 1 năm). Điểm cuối chuyển hóa bao gồm phân tích RNA đơn tế bào (scRNA-seq) của mẫu khối u, hồ sơ cytokine huyết tương, và xác minh chức năng trong các mô hình khối u in vivo để nghiên cứu thay đổi trong vi môi trường khối u (TME) liên quan đến phản ứng.
Kết quả và phát hiện chính
Tuyển chọn và giao phó điều trị: 143 bệnh nhân đã được tuyển chọn; 140 người đã nhận PPCT tiền phẫu và 125 người đã tiến hành cắt bỏ thực quản. Lý do không phẫu thuật ở các bệnh nhân còn lại bao gồm tiến triển bệnh, biến cố liên quan đến điều trị, hoặc lựa chọn của bệnh nhân (không cung cấp chi tiết trong tóm tắt).
Phản ứng bệnh lý
Trong số 125 bệnh nhân đã trải qua cắt bỏ, pCR (ypT0N0) xảy ra ở 43,2% (54/125). Tỷ lệ pCR này tương đương với tỷ lệ pCR lịch sử được báo cáo với nCRT đơn độc ở các nhóm ESCC từ CROSS (báo cáo pCR khoảng 49% trong nhóm vảy) và thử nghiệm NEOCRTEC5010 của Trung Quốc (báo cáo pCR 43,2%). Nghiên cứu thăm dò PALACE-1 trước đây đã báo cáo một tỷ lệ pCR hứa hẹn 55,6% với PPCT, nhưng PALACE-2 cung cấp dữ liệu quy mô lớn, đa trung tâm hơn.
An toàn
Trong quá trình điều trị tiền phẫu, sự cố bất lợi cấp độ 3 hoặc cao hơn xảy ra ở 75,7% (106/140) bệnh nhân. Tính chất của các độc tính cấp độ cao không được mô tả chi tiết trong tóm tắt được cung cấp ở đây; tuy nhiên, tỷ lệ cao này nhấn mạnh nhu cầu quản lý xung quanh phẫu thuật cẩn thận và lựa chọn bệnh nhân khi thêm miễn dịch liệu pháp vào hóa xạ trị. Tác giả báo cáo rằng an toàn tổng thể là chấp nhận được và tỷ lệ tử vong xung quanh phẫu thuật không được nhấn mạnh là quá mức trong kết quả ngắn hạn.
Sống sót ngắn hạn
Với thời gian theo dõi trung bình 17,4 tháng, tỷ lệ DFS sau 1 năm là 91,1% và OS là 96,5% — tín hiệu đáng khích lệ về kiểm soát bệnh sớm. Các chỉ số này đáng chú ý nhưng cần theo dõi lâu hơn và lý tưởng là dữ liệu so sánh để xác định liệu việc thêm pembrolizumab có giảm tái phát xa hơn so với nCRT đơn độc hay không.
Vi môi trường khối u và phân tích dấu sinh học
Sử dụng scRNA-seq và hồ sơ cytokine từ mẫu khối u và máu, các nhà nghiên cứu đã xác định rằng mức IL-6 cao liên quan đến phản ứng với PPCT. Thí nghiệm cơ chế in vivo cho thấy việc trung hòa IL-6 tăng cường hiệu quả của miễn dịch liệu pháp, dường như bằng cách tăng cường chức năng độc tính của tế bào T CD4+. Các phát hiện chuyển hóa này chỉ ra rằng IL-6 có thể là dấu sinh học dự đoán và mục tiêu điều trị để cải thiện phản ứng với liệu pháp kết hợp.
Bình luận chuyên gia và giải thích
PALACE-2 đại diện cho nghiên cứu giai đoạn 1/2 tương đối lớn, đa trung tâm đầu tiên đánh giá pembrolizumab được thêm vào hóa xạ trị trước phẫu thuật trong ESCC tiến triển có thể cắt bỏ. Thử nghiệm chứng minh rằng phác đồ này có thể thực hiện được và đạt được tỷ lệ pCR (43,2%) tương đương với các chuẩn mực nCRT được công bố trong các nhóm ESCC, với các kết quả sống sót sớm hứa hẹn.
Lợi thế của nghiên cứu bao gồm thiết kế đa trung tâm, thu thập lâm sàng và dữ liệu chuyển hóa có chủ đích, và tích hợp phân tích RNA đơn tế bào và hồ sơ cytokine với xác minh chức năng trong các mô hình tiền lâm sàng. Việc xác định IL-6 là trung gian điều chỉnh miễn dịch liên quan đến phản ứng điều trị là hợp lý về mặt sinh học: IL-6 thúc đẩy viêm, có thể điều khiển các chương trình ức chế miễn dịch của tế bào tuỷ, và đã được liên quan đến kháng thuốc ICIs trong các loại ung thư khác. Quan sát tiền lâm sàng rằng việc trung hòa IL-6 tăng cường độc tính của tế bào T CD4+ cung cấp lý do cho các chiến lược kết hợp ghép IL-6 ức chế với PPCT trong các thử nghiệm tương lai.
Các hạn chế chính làm giảm nhiệt tình. PALACE-2 là đơn nhánh mà không có đối chứng ngẫu nhiên; do đó, nó không thể chứng minh rõ ràng sự vượt trội của PPCT so với nCRT chuẩn. Tỷ lệ cao của sự cố bất lợi cấp độ ≥3 trong quá trình điều trị tiền phẫu đặt ra những lo ngại thực tế về khả năng chịu đựng điều trị và rủi ro xung quanh phẫu thuật — dữ liệu về phổ độc tính chi tiết, thời gian tương đối so với phẫu thuật, và tai biến sau phẫu thuật là cần thiết cho việc áp dụng lâm sàng. Thời gian theo dõi vẫn ngắn; các kết quả ung thư như tỷ lệ di căn xa, sống sót theo bệnh, và độc tính dài hạn sẽ xác định liệu PPCT có thay đổi đáng kể lịch sử tự nhiên của ESCC hay không. Cuối cùng, kết quả dấu sinh học là khám phá và cần xác minh độc lập trong các thiết kế ngẫu nhiên.
Từ góc độ lâm sàng, PPCT có thể được coi là đang nghiên cứu ngoài các thử nghiệm lâm sàng. Đối với các cơ sở xem xét thử nghiệm miễn dịch liệu pháp tiền phẫu thuật cộng hóa xạ trị, PALACE-2 cung cấp các tiêu chuẩn an toàn hữu ích và nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tích hợp các nghiên cứu chuyển hóa để khám phá dấu sinh học và các mục tiêu kết hợp tiềm năng (ví dụ, ức chế đường dẫn IL-6).
Kết luận và hướng đi trong tương lai
PALACE-2 chứng minh rằng pembrolizumab tiền phẫu thuật được thêm vào hóa xạ trị là khả thi và đạt được tỷ lệ pCR trong ESCC tiến triển có thể cắt bỏ tương đương với các chuẩn mực nCRT lịch sử, với các kết quả sống sót sớm hứa hẹn. Tỷ lệ cao của sự cố bất lợi cấp độ ≥3 trong quá trình điều trị tiền phẫu đòi hỏi quản lý cẩn thận. Điều quan trọng, nghiên cứu cung cấp hiểu biết cơ chế liên kết IL-6 với phản ứng điều trị và đề xuất rằng việc trung hòa IL-6 có thể tăng cường miễn dịch chống khối u khi kết hợp với PPCT.
Bước tiếp theo nên bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3 so sánh PPCT với nCRT hiện đại, theo dõi lâu hơn để xác định độ bền của lợi ích DFS/OS, và xác minh dự đoán IL-6 có chủ đích. Các chiến lược kết hợp hợp lý nhắm vào IL-6 hoặc các trục ức chế miễn dịch khác có thể được khám phá, lý tưởng nhất là trong các thiết kế thử nghiệm giàu dấu sinh học để tối đa hóa lợi ích đồng thời giảm thiểu độc tính.
Các điểm cần lưu ý lâm sàng
– PPCT có thể thực hiện được và tạo ra pCR ở một phần đáng kể bệnh nhân có ESCC có thể cắt bỏ (43,2% trong PALACE-2), nhưng chưa chứng minh rõ ràng sự vượt trội so với nCRT đơn độc trong thử nghiệm đơn nhánh này.
– Tỷ lệ cao của sự cố bất lợi cấp độ ≥3 trong quá trình điều trị tiền phẫu đặt ra nhu cầu giám sát cẩn thận và phối hợp xung quanh phẫu thuật.
– IL-6 nổi lên như một dấu sinh học dự đoán hứa hẹn và mục tiêu điều trị tiềm năng để tăng cường hiệu quả miễn dịch liệu pháp tiền phẫu.
Kinh phí và clinicaltrials.gov
Thử nghiệm PALACE-2 được đăng ký dưới số NCT03792347 và NCT04435197. Nguồn kinh phí được báo cáo trong bản công bố gốc (Li et al., Signal Transduction and Targeted Therapy, 2025); vui lòng tham khảo bài viết để có thông tin đầy đủ về nhà tài trợ và chi tiết tài trợ.
Tài liệu tham khảo
– Li C, Han Y, Zhao S, et al. Pembrolizumab (chống thể kháng PD-1) tiền phẫu thuật kết hợp với hóa xạ trị cho ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản: Thử nghiệm giai đoạn 1/2 (PALACE-2). Signal Transduct Target Ther. 2025 Nov 28;10(1):386. doi: 10.1038/s41392-025-02477-4 IF: 52.7 Q1 .
– van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. Hóa xạ trị tiền phẫu thuật cho ung thư thực quản hoặc ung thư giao điểm. N Engl J Med. 2012;366:2074–2084. (Thử nghiệm CROSS)
– Kato K, Sun JM, Shah MA, et al. Pembrolizumab cộng hóa trị so với hóa trị như liệu pháp đầu tiên cho ung thư thực quản tiến triển: KEYNOTE-590. N Engl J Med. 2021;384: [Báo cáo chính của KEYNOTE-590].
– Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Thống kê Ung thư Toàn cầu 2020: Ước lượng GLOBOCAN về tần suất mắc và tử vong do 36 loại ung thư ở 185 quốc gia. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–249.