Tiêu điểm
– Liệu pháp tiếp nối bằng bepirovirsen sau đó là pegylated interferon-α-2a (Peg-IFN) có thể giảm tỷ lệ tái phát trong viêm gan B mạn tính (CHB) so với liệu pháp đơn độc bepirovirsen.
– Tỷ lệ đáp ứng cao hơn ở những bệnh nhân có mức độ kháng nguyên bề mặt HBsAg ban đầu thấp hơn (≤3000 IU/ml).
– Liệu pháp kết hợp được dung nạp tốt với tỷ lệ tác dụng phụ tương đương giữa các nhóm điều trị.
– Đây là bằng chứng đầu tiên hỗ trợ chiến lược giảm nồng độ kháng nguyên virus bằng antisense oligonucleotide sau đó là kích thích miễn dịch để duy trì kiểm soát virus.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Nhiễm virus viêm gan B mạn tính (HBV) vẫn là thách thức về sức khỏe toàn cầu, ảnh hưởng đến hơn 250 triệu người trên thế giới và dẫn đến xơ gan, ung thư gan và tỷ lệ mắc và tử vong đáng kể. Liệu pháp chuẩn hiện tại bao gồm điều trị bằng nucleos(t)ide analogue (NA), có hiệu quả trong việc ức chế sao chép virus nhưng hiếm khi đạt được kiểm soát virus bền vững sau khi ngừng điều trị hoặc mất kháng nguyên bề mặt HBsAg, được coi là chữa khỏi chức năng. Do đó, điều trị suốt đời thường là cần thiết.
Bepirovirsen là một antisense oligonucleotide (ASO) nhắm vào các bản sao RNA của HBV, dẫn đến giảm mức độ HBsAg và HBV DNA. Các nghiên cứu trước đây (ví dụ, B-Clear) đã chứng minh rằng bepirovirsen có thể gây ức chế virus sâu sắc ở một số bệnh nhân, nhưng tái phát virus sau điều trị vẫn là vấn đề. Pegylated interferon-α-2a (Peg-IFN), một chất kích thích miễn dịch, có tác dụng kháng virus bổ sung và có thể tăng cường đáp ứng miễn dịch của cơ chủ đối với HBV.
Thử nghiệm giai đoạn IIb B-Together đã đánh giá việc sử dụng tiếp nối bepirovirsen sau đó là Peg-IFN để xem xét liệu chiến lược này có thể làm sâu sắc hóa sự ức chế virus và giảm tỷ lệ tái phát sau khi ngừng điều trị, có thể đại diện cho một bước tiến trong điều trị hướng tới các liệu pháp hữu hạn và chữa khỏi chức năng trong CHB.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn IIb đa trung tâm này bao gồm 108 người trưởng thành bị nhiễm HBV mạn tính đang được điều trị ổn định bằng nucleos(t)ide analogue. Người tham gia được phân ngẫu nhiên 1:1 thành hai nhóm:
- Nhóm 1: Bepirovirsen 300 mg mỗi tuần một lần (bao gồm liều tải vào Ngày 4 và 11) trong 24 tuần;
- Nhóm 2: Bepirovirsen 300 mg mỗi tuần một lần (bao gồm liều tải vào Ngày 4 và 11) trong 12 tuần.
Sau khi dùng bepirovirsen, tất cả người tham gia nhận pegylated interferon-α-2a (Peg-IFN) 180 µg mỗi tuần một lần trong tối đa 24 tuần. Trong suốt quá trình, bệnh nhân tiếp tục điều trị ổn định bằng NA. Theo dõi sau điều trị kéo dài đến 36 tuần.
Mục tiêu chính là tỷ lệ người tham gia đạt kết hợp nồng độ HBsAg <0.05 IU/ml và HBV DNA dưới giới hạn phát hiện thấp nhất (LLOQ) trong 24 tuần sau khi hoàn thành liệu pháp Peg-IFN, mà không bắt đầu bất kỳ liệu pháp kháng virus mới nào (chỉ ra đáp ứng bền vững sau khi ngừng điều trị).
Kết quả chính
Dân số theo nguyên tắc điều trị bao gồm 55 bệnh nhân trong Nhóm 1 và 53 bệnh nhân trong Nhóm 2.
- Kết quả chính: Đạt được bởi 5 bệnh nhân (9%) trong Nhóm 1 và 8 bệnh nhân (15%) trong Nhóm 2.
- Mức độ HBsAg ban đầu: Tất cả những bệnh nhân đáp ứng có mức độ HBsAg ban đầu ≤3,000 IU/ml, phù hợp với dữ liệu trước đây cho thấy mức độ kháng nguyên ban đầu thấp hơn dự đoán đáp ứng điều trị tốt hơn.
- Phân tích so sánh: So sánh gián tiếp với dữ liệu từ nghiên cứu giai đoạn IIb B-Clear (đánh giá liệu pháp đơn độc bepirovirsen) chỉ ra rằng việc sử dụng tiếp nối Peg-IFN giảm tỷ lệ tái phát xảy ra sau khi dùng bepirovirsen đơn độc.
- An toàn và khả năng dung nạp: Tỷ lệ các sự cố bất lợi (AEs) và các sự cố bất lợi liên quan đến điều trị là tương đương giữa hai nhóm điều trị và nhất quán trong cả giai đoạn bepirovirsen và Peg-IFN. Hầu hết các sự cố bất lợi đều nhẹ đến trung bình và không có tín hiệu an toàn mới được xác định.
Các kết quả này cho thấy rằng việc sử dụng tiếp nối bepirovirsen sau đó là Peg-IFN có thể kéo dài thời gian và mức độ ức chế virus vượt xa những gì thường đạt được với liệu pháp đơn độc ASO.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu B-Together cung cấp bằng chứng hứa hẹn cho một cách tiếp cận điều trị tiếp nối mới kết hợp ức chế RNA virus bằng ASO với kích thích miễn dịch bằng Peg-IFN. Lý do hợp lý này kết hợp việc ức chế kháng nguyên virus, có thể phục hồi nhận biết miễn dịch, với kích thích miễn dịch trực tiếp.
Đáng chú ý, tỷ lệ đáp ứng bền vững cao hơn được thấy ở những bệnh nhân có mức độ HBsAg thấp hơn, phù hợp với hiểu biết rằng giảm nồng độ kháng nguyên là thuận lợi cho tái tạo miễn dịch trong CHB. Điều này phù hợp với các tài liệu hiện tại nhấn mạnh sự tương tác giữa gánh nặng kháng nguyên virus và miễn dịch cơ chủ trong việc xác định kết quả điều trị.
Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng tuyệt đối thấp cho thấy rằng mặc dù liệu pháp tiếp nối có thể giảm tỷ lệ tái phát, việc đạt được chữa khỏi chức năng rộng rãi vẫn còn xa vời. Thiết kế mở nhãn và thiếu nhóm đối chứng Peg-IFN đơn độc hạn chế kết luận hiệu quả chắc chắn. Theo dõi lâu dài hơn 36 tuần sẽ cung cấp thông tin để đánh giá tính bền vững. Hơn nữa, các dấu hiệu sinh học dự đoán khả năng đáp ứng và lựa chọn bệnh nhân tối ưu cần được nghiên cứu thêm.
Nghiên cứu này mở ra con đường để tinh chỉnh các chiến lược kết hợp và tiếp nối nhằm chữa khỏi HBV, bao gồm các liệu pháp bổ trợ nhắm vào cccDNA hoặc các chất kích thích miễn dịch mới.
Kết luận
Thử nghiệm B-Together xác nhận rằng liệu pháp tiếp nối bằng bepirovirsen sau đó là pegylated interferon là một chiến lược dung nạp và hiệu quả ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính đang được điều trị ổn định bằng nucleos(t)ide analogue, đặc biệt là ở những bệnh nhân có mức độ HBsAg ban đầu thấp hơn. Cách tiếp cận này thể hiện phương pháp tiềm năng để tăng cường và duy trì ức chế virus sau điều trị, giảm tỷ lệ tái phát so với bepirovirsen đơn độc.
Các kết quả này cung cấp nền tảng cho phát triển lâm sàng tiếp theo của các phác đồ kết hợp bao gồm antisense oligonucleotides và chất kích thích miễn dịch, tiến gần hơn đến các liệu pháp hữu hạn và chữa khỏi chức năng cho nhiễm HBV mạn tính. Nghiên cứu lớn hơn và có kiểm soát với theo dõi dài hạn hơn sẽ là quan trọng để xác nhận hiệu quả, làm rõ an toàn và hướng dẫn lựa chọn bệnh nhân.
Tài liệu tham khảo
Buti M, Heo J, Tanaka Y, et al. Liệu pháp pegylated interferon sau bepirovirsen có thể giảm nguy cơ tái phát sau điều trị trong viêm gan B mạn tính. J Hepatol. 2025 Feb;82(2):222-234. doi:10.1016/j.jhep.2024.08.010.
Lok AS, McMahon BJ. Viêm gan B mạn tính: cập nhật 2020. Hepatology. 2020;72(2):667-688.
Yuen MF, Seto WK, Chow DH, et al. Điều trị viêm gan B mạn tính bằng antisense oligonucleotide bepirovirsen: Kết quả an toàn và hiệu quả từ nghiên cứu B-Clear. Hepatology. 2024;79(1):97-110.