Nhận xét chính
- Pazopanib cải thiện đáng kể sự sống còn không tiến triển (PFS) so với giả dược trong u nguyên bào thần kinh ngoại tụy tiến triển (epNETs).
- Đa số bệnh nhân có khối u gốc ở ruột giữa và đã được điều trị bằng somatostatin analog (SSA) trước đó.
- Mặc dù có lợi ích về PFS, pazopanib liên quan đến tỷ lệ cao hơn của các tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm tử vong cấp độ 5.
- Không có lợi ích đáng kể về sự sống còn tổng thể, dẫn đến quyết định không tiếp tục phát triển pazopanib trong chỉ định này.
Nền tảng Nghiên cứu và Gánh nặng Bệnh tật
U nguyên bào thần kinh ngoại tụy (epNETs) bao gồm một nhóm đa dạng các khối u thần kinh nội tiết biệt hóa tốt xuất phát từ bên ngoài tụy, thường từ ruột giữa. Các khối u này thường có hành vi tiềm ẩn nhưng tiến triển và có ít lựa chọn điều trị toàn thân sau khi điều trị bằng somatostatin analog. Nhắm vào các con đường sinh mạch, như tín hiệu VEGF, đã nổi lên như một chiến lược hứa hẹn do bản chất sinh mạch của các khối u này. Pazopanib, một chất ức chế đa kinase uống nhắm vào VEGFR-2 và -3, PDGFR-alpha/beta, và c-Kit, đã cho thấy hiệu quả trong các khối u rắn khác nhưng dữ liệu về epNET hạn chế trước thử nghiệm này. Nhu cầu lâm sàng để cải thiện kết quả trong bệnh nhân epNET tiến triển đã thúc đẩy Thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II Alliance A021202.
Thiết kế Nghiên cứu
Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát bằng giả dược, giai đoạn II này đã tuyển 171 bệnh nhân mắc epNET tiến triển, cấp độ thấp đến trung bình, có tiến triển bệnh trên hình ảnh trong 12 tháng qua. Bệnh nhân có khối u ruột giữa phải đã được điều trị bằng somatostatin analog trước đó, và việc tiếp tục sử dụng SSA trong quá trình nghiên cứu được phép. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa để nhận pazopanib 800 mg mỗi ngày một lần hoặc giả dược phù hợp. Điểm cuối chính là sự sống còn không tiến triển (PFS) được đánh giá bởi đánh giá độc lập trung tâm mù. Điểm cuối phụ bao gồm sự sống còn tổng thể (OS) và an toàn. Bệnh nhân trên giả dược có tiến triển bệnh xác nhận được phép chuyển sang pazopanib. Thời gian theo dõi trung bình dài 61 tháng đã cho phép đánh giá kết quả bền vững.
Kết quả Chính
Trong số các bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa, 97 người nhận pazopanib và 74 người nhận giả dược. Hầu hết có khối u gốc ở ruột giữa (75%) và đã được điều trị bằng somatostatin analog trước đó (93%), với khoảng một nửa (49%) có khối u chức năng sản xuất hormone.
Thử nghiệm đã chứng minh sự cải thiện đáng kể về PFS trung bình với pazopanib so với giả dược: 11.8 tháng so với 7.6 tháng tương ứng (tỷ lệ nguy cơ [HR] 0.54, khoảng tin cậy 95% [CI] 0.37–0.79; P < .001). Điều này đại diện cho việc giảm 46% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong. Đáng chú ý, 49 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa sang giả dược đã chuyển sang nhận pazopanib sau khi tiến triển được xác nhận.
Tuy nhiên, mặc dù có lợi ích về PFS, không có sự khác biệt đáng kể về sự sống còn tổng thể giữa các nhóm điều trị. Điều này có thể do hiệu ứng chuyển đổi và các liệu pháp tiếp theo.
Phân tích an toàn đã tiết lộ tỷ lệ cao hơn đáng kể của các tác dụng phụ cấp độ 3 hoặc lớn hơn trong nhóm pazopanib (84%) so với giả dược (47%), có ý nghĩa thống kê (P < .001). Hơn nữa, các sự kiện cấp độ 5 (tử vong do tác dụng phụ của thuốc) xảy ra ở 8% bệnh nhân được điều trị bằng pazopanib so với không có trường hợp nào trong nhóm giả dược (P = .017). Hồ sơ an toàn bao gồm các độc tính điển hình của pazopanib như tăng huyết áp, men gan tăng và mệt mỏi, góp phần vào sự cân nhắc rủi ro-lợi ích không thuận lợi.
Bình luận Chuyên gia
Thử nghiệm Alliance A021202 đã củng cố trục tín hiệu VEGF như một mục tiêu điều trị hợp lệ trong epNET tiến triển, phù hợp với bằng chứng trước đây ủng hộ các chiến lược chống sinh mạch. Tuy nhiên, độc tính cao được quan sát thấy với pazopanib, bao gồm các sự kiện gây tử vong, gây ra những lo ngại lâm sàng đáng kể. Hồ sơ an toàn này đối lập với các chất ức chế đa kinase khác có phổ độc tính dễ chịu hơn trong u nguyên bào thần kinh, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc lựa chọn chất.
Việc không có lợi ích về sự sống còn tổng thể, có thể bị ảnh hưởng bởi việc chuyển đổi, thách thức việc đánh giá tác động lâm sàng. Hơn nữa, dân số nghiên cứu chủ yếu bao gồm các khối u ruột giữa đã được điều trị bằng SSA trước đó, có thể hạn chế khả năng tổng quát hóa cho các tập hợp epNET khác.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các chất ức chế sinh mạch có mục tiêu hơn và an toàn hơn hoặc các tổ hợp, cùng với các dấu hiệu sinh học xác định bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất. Các phương pháp tiếp cận thay thế như điều trị bằng radionuclide thụ thể hoặc các chất điều trị có mục tiêu mới vẫn là các lĩnh vực đang được nghiên cứu tích cực.
Kết luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II Alliance A021202 đã chứng minh rằng pazopanib kéo dài đáng kể sự sống còn không tiến triển so với giả dược trong bệnh nhân mắc u nguyên bào thần kinh ngoại tụy tiến triển, xác nhận tính liên quan điều trị của việc ức chế con đường VEGF trong bối cảnh lâm sàng này. Tuy nhiên, tỷ lệ cao hơn của các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm tử vong cấp độ 5, cùng với việc không cải thiện sự sống còn tổng thể, đã dẫn đến quyết định không tiếp tục phát triển pazopanib để điều trị epNET. Các bác sĩ nên cân nhắc lợi ích hiệu quả nhỏ so với rủi ro đáng kể và xem xét các chiến lược điều trị thay thế. Thử nghiệm này nhấn mạnh thách thức liên tục của việc cân bằng hiệu quả và an toàn trong các liệu pháp toàn thân cho epNET và làm nổi bật nhu cầu về các chất mới, dễ dung nạp hơn.
Tài liệu tham khảo
1. Bergsland EK, Geyer S, Asmis TR, et al. Randomized Phase II Trial of Pazopanib Versus Placebo in Patients With Advanced Extrapancreatic Neuroendocrine Tumors (Alliance A021202). J Clin Oncol. 2025 Sep 3:JCO2402644. doi:10.1200/JCO-24-02644. Epub ahead of print. PMID: 40902132.
2. Kulke MH, Siu LL, Tepper J, et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors. NET Cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(6):357-371.
3. Pavel M, Öberg K, Falconi M, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2020;31(7):844-860.
4. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364(6):514-523.