Nhấn Mạnh
Bài viết này trình bày những phát hiện chính từ thử nghiệm giai đoạn 2 ICARUS-BREAST01 đánh giá patritumab deruxtecan (HER3-DXd), một phức hợp kháng thể-thuốc, ở bệnh nhân bị ung thư vú di căn dương tính với thụ thể hormon, âm tính với HER2 (HR+HER2−) đã tiến triển sau khi sử dụng CDK4/6 inhibitors và hóa trị. Nghiên cứu báo cáo tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) đáng kể là 53.5% với độ an toàn có thể quản lý, và các phân tích sinh học định lượng gợi ý rằng sự phân bố của HER3 và tình trạng đột biến ESR1 có thể dự đoán đáp ứng điều trị.
Nền Tảng Nghiên Cứu và Gánh Nặng Bệnh Lý
Ung thư vú di căn dương tính với thụ thể hormon, âm tính với HER2 chiếm đa số các trường hợp ung thư vú và, bất chấp những tiến bộ, nhiều bệnh nhân phát triển kháng thuốc đối với liệu pháp nội tiết hàng đầu kết hợp với CDK4/6 inhibitors—một tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại. Sau khi tiến triển trên các phác đồ này và hóa trị, các lựa chọn điều trị hạn chế và chủ yếu không hiệu quả, làm nổi bật nhu cầu cấp bách về các liệu pháp nhắm mục tiêu mới.
Các phức hợp kháng thể-thuốc (ADCs) đã cách mạng hóa các mô hình điều trị trong ung thư vú di căn, đặc biệt là trong các subtype HER2-dương tính. Tuy nhiên, những tiến bộ này còn thiếu trong bệnh ung thư vú HR+HER2−, phần lớn do thiếu các yếu tố sinh học dự đoán đáng tin cậy hướng dẫn việc sử dụng ADCs. Patritumab deruxtecan là một ADC hứa hẹn nhắm vào thụ thể HER3, được biểu hiện một cách khác biệt trong ung thư vú và liên quan đến các con đường kháng thuốc.
Thiết Kế Nghiên Cứu
ICARUS-BREAST01 là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 đơn nhóm, mở nhãn, được thực hiện từ tháng 5 năm 2021 đến tháng 6 năm 2023, tuyển chọn 99 bệnh nhân mắc ung thư vú di căn HR+HER2−. Các bệnh nhân đủ điều kiện đã tiến triển sau khi sử dụng CDK4/6 inhibitors và ít nhất một đợt hóa trị.
Các bệnh nhân nhận patritumab deruxtecan tiêm tĩnh mạch với liều 5.6 mg/kg mỗi ba tuần. Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) được đánh giá theo tiêu chí RECIST. Các điểm cuối phụ bao gồm thời gian sống không tiến triển (PFS), độ an toàn và khả năng chịu đựng, và các phân tích sinh học định lượng tập trung vào biểu hiện HER3 của khối u và tình trạng đột biến ESR1.
Những Phát Hiện Chính
Thử nghiệm đạt được điểm cuối chính với ORR là 53.5% (khoảng tin cậy 90% [44.8–62.1%]), chỉ ra hoạt động chống khối u đáng kể trong nhóm bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần. Dữ liệu thời gian sống không tiến triển trung bình, mặc dù không được chi tiết trong bản tóm tắt, tương quan tích cực với mức độ biểu hiện HER3, đề xuất tầm quan trọng lâm sàng của đích này.
Phân tích độ an toàn cho thấy hồ sơ tác dụng phụ có thể quản lý phù hợp với lớp ADCs. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm mệt mỏi (83%), buồn nôn (75%), tiêu chảy (53%), và rụng tóc (40%). Hầu hết các tác dụng phụ đều nhẹ đến vừa, với ít báo cáo về độc tính nặng, hỗ trợ tỷ lệ lợi ích-rủi ro có lợi.
Các nghiên cứu sinh học định lượng mang lại những hiểu biết thú vị. Các mẫu khối u cơ bản cho thấy rằng sự phân bố không gian của HER3 và thiếu đột biến thụ thể estrogen 1 (ESR1) có thể liên quan đến ORR cao hơn. Hơn nữa, các mẫu sinh thiết trong quá trình điều trị cho thấy rằng hoạt động hiệu quả của patritumab deruxtecan có thể liên quan đến sự phân bố ADC trong khối u và kích hoạt các con đường tín hiệu interferon, có thể là nền tảng cho các phản ứng miễn dịch.
Những phát hiện sinh học này là sơ bộ và tạo ra giả thuyết, cần được xác minh thêm trong các nghiên cứu ngẫu nhiên quy mô lớn.
Bình Luận Chuyên Gia
Các kết quả được trình bày bởi Pistilli et al. đại diện cho một bước tiến đáng kể trong các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân mắc ung thư vú di căn HR+HER2− đã cạn kiệt các liệu pháp đã được thiết lập. ORR quan sát được vượt quá kết quả lịch sử dự kiến cho nhóm bệnh nhân kháng thuốc này, làm nổi bật HER3 là một đích điều trị hứa hẹn. Hơn nữa, việc khám phá các yếu tố sinh học cung cấp một bước tiến cần thiết hướng tới việc sử dụng cá nhân hóa ADCs trong nhóm bệnh nhân này.
Mặc dù dữ liệu rất đáng khích lệ, nhưng có những hạn chế bao gồm thiết kế đơn nhóm không có đối chứng, kích thước mẫu tương đối nhỏ, và cần theo dõi lâu dài về hiệu quả và độ an toàn. Ngoài ra, bản chất sơ bộ của các mối tương quan yếu tố sinh học đòi hỏi giải thích thận trọng chờ đợi xác minh.
So sánh với các ADCs khác được phê duyệt cho ung thư vú, như trastuzumab deruxtecan trong các khối u HER2-độ thấp, sẽ rất quan trọng để hiểu vị trí lâm sàng tương đối của patritumab deruxtecan. Các thử nghiệm giai đoạn 3 tiếp theo là cần thiết để xác lập lợi ích sống sót và tinh chỉnh các tiêu chí lựa chọn bệnh nhân.
Kết Luận
Patritumab deruxtecan cho thấy hoạt động lâm sàng hứa hẹn và độ an toàn có thể quản lý ở bệnh nhân mắc ung thư vú di căn HR+HER2− sau khi tiến triển trên CDK4/6 inhibitors và hóa trị. Nghiên cứu này nhấn mạnh tiềm năng của liệu pháp ADC nhắm mục tiêu HER3 để lấp đầy một khoảng trống điều trị đáng kể trong nhóm bệnh nhân này. Các phân tích sinh học định lượng mở ra hướng nghiên cứu trong tương lai nhằm tối ưu hóa việc lựa chọn bệnh nhân và hiểu rõ cơ chế đáp ứng và kháng thuốc.
Những kết quả đáng khích lệ này xứng đáng được xác nhận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn hơn để xác nhận hiệu quả và tích hợp patritumab deruxtecan vào kho vũ khí điều trị cho bệnh nhân mắc ung thư vú di căn HR+HER2−.
Tài Liệu Tham Khảo
1. Pistilli, B., Mosele, F., Corcos, N. et al. Patritumab deruxtecan in HR+HER2− advanced breast cancer: a phase 2 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03885-3
2. Cardoso, F., Paluch-Shimon, S., Senkus, E., et al. 5th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 5). Ann Oncol. 2020;31(12):1623-1649. doi:10.1016/j.annonc.2020.09.010
3. Modi, S., Saura, C., Yamashita, T., et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.