Giới thiệu: Thách thức giả thuyết Paracetamol-Atopy
Trong hơn hai thập kỷ qua, một cuộc tranh cãi dai dẳng đã thấm sâu vào y học nhi khoa về độ an toàn của việc tiếp xúc sớm với paracetamol (acetaminophen). Nhiều nghiên cứu quan sát, nổi bật nhất là Nghiên cứu Quốc tế về Hen suyễn và Dị ứng ở Trẻ em (ISAAC), đã báo cáo mối liên hệ giữa việc sử dụng paracetamol trong thời thơ ấu và sự gia tăng tần suất của hen suyễn, thở khò khè, và bệnh chàm. Những kết quả này đã dẫn đến giả thuyết sinh học rằng paracetamol có thể làm cạn kiệt glutathione toàn thân, gây ra stress oxi hóa và chuyển hướng phản ứng miễn dịch hướng về một hồ sơ dị ứng do Th2.
Tuy nhiên, dữ liệu quan sát vốn dĩ dễ bị nhiễu do chỉ định—điều này có nghĩa là nhiễm trùng hoặc sốt tiềm ẩn cần thiết để dùng thuốc hạ nhiệt, thay vì chính thuốc, là nguyên nhân thực sự của bệnh dị ứng sau đó. Để giải quyết khoảng trống bằng chứng quan trọng này, thử nghiệm PIPPA Tamariki được thiết kế như một thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát có đối chứng (RCT) mạnh mẽ để so sánh paracetamol với ibuprofen cho sốt hoặc đau trong năm đầu tiên của cuộc đời, tập trung vào sự phát triển của bệnh chàm và viêm phế quản.
Những điểm nổi bật
1. Thử nghiệm PIPPA Tamariki không tìm thấy sự khác biệt về mặt thống kê đáng kể trong tần suất mắc bệnh chàm ở tuổi một giữa các trẻ sơ sinh được ngẫu nhiên phân nhóm dùng paracetamol so với ibuprofen.
2. Tỷ lệ nhập viện do viêm phế quản, thở khò khè do vi rút, hoặc hen suyễn trong năm đầu tiên của cuộc đời là tương đương giữa hai nhóm điều trị.
3. Kết quả cung cấp bằng chứng cấp cao cho phép các bác sĩ lâm sàng tiếp tục khuyên dùng paracetamol hoặc ibuprofen để giảm nhẹ triệu chứng ở trẻ sơ sinh mà không cần lo ngại về nguy cơ khác biệt của dị ứng hoặc tổn thương hô hấp dưới.
Thiết kế và Phương pháp Nghiên cứu
Thử nghiệm PIPPA Tamariki là một thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát có đối chứng (RCT) mở nhãn, song song, vượt trội, được tiến hành tại ba địa điểm ở Auckland và Wellington, New Zealand. Nghiên cứu đã tuyển chọn 3,923 trẻ sơ sinh dưới 8 tuần tuổi từ tháng 4 năm 2018 đến tháng 7 năm 2023.
Ngẫu nhiên và Can thiệp
Các đối tượng được ngẫu nhiên phân chia (1:1) để nhận paracetamol đơn thuần hoặc ibuprofen đơn thuần để quản lý sốt hoặc đau cho đến khi họ đạt một tuổi. Liều lượng tuân theo Công thức Dược phẩm cho Trẻ em New Zealand:
- Paracetamol: 15 mg/kg mỗi 6 giờ (tuổi <1 tháng) hoặc mỗi 4 giờ (tuổi ≥1 tháng).
- Ibuprofen: 5 mg/kg mỗi 6 giờ (tuổi <3 tháng) hoặc 10 mg/kg mỗi 6 giờ (tuổi ≥3 tháng).
Việc ngẫu nhiên được phân tầng theo địa điểm tuyển chọn, tình trạng hen suyễn của mẹ, và sinh đôi để đảm bảo các nhóm cân bằng về các yếu tố nguy cơ đã biết của dị ứng.
Kết cục Chính
Thử nghiệm tập trung vào hai kết cục chính ở tuổi một:
- Bệnh chàm: Được xác định theo Tiêu chuẩn Chẩn đoán của Anh hoặc nhập viện do bệnh chàm trong năm đầu tiên của cuộc đời.
- Viêm phế quản: Được xác định bằng ít nhất một lần nhập viện do viêm phế quản, thở khò khè do vi rút, hoặc hen suyễn trong năm đầu tiên của cuộc đời.
Những Kết quả Chính: Không có Ưu thế cho Thuốc Hạ Nhiệt Nào
Dân số theo nguyên tắc điều trị (ITT) bao gồm 3,908 trẻ sơ sinh (1,985 trong nhóm paracetamol và 1,923 trong nhóm ibuprofen). Đội ngũ dân số đa dạng về dân tộc, bao gồm người Māori (15.6%), người Thái Bình Dương (15.5%), và người châu Á (23.7%).
Kết quả Bệnh chàm
Bệnh chàm được chẩn đoán ở 16.2% (322/1985) của nhóm paracetamol so với 15.4% (296/1923) của nhóm ibuprofen. Sự khác biệt về rủi ro tuyệt đối là 0.8% (KTC 95% -1.5 đến 3.1; p=0.48). Sau khi điều chỉnh cho các biến phân tầng, tỷ lệ cược (OR) là 1.10 (KTC 95% 0.92 đến 1.32; p=0.29), cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa hai phương pháp điều trị.
Viêm phế quản và Kết quả Hô hấp
Nhập viện do viêm phế quản xảy ra ở 4.9% (98/1985) của nhóm paracetamol và 4.3% (82/1923) của nhóm ibuprofen. Sự khác biệt về rủi ro tuyệt đối là 0.7% (KTC 95% -0.6 đến 2.0; p=0.32), với OR điều chỉnh là 1.23 (KTC 95% 0.82 đến 1.71; p=0.21). Những kết quả này cho thấy rằng lựa chọn thuốc hạ nhiệt không làm thay đổi nguy cơ mắc các nhiễm trùng hô hấp nghiêm trọng hoặc các đợt thở khò khè dẫn đến nhập viện trong thời thơ ấu.
An toàn và Sự kiện bất lợi
Hồ sơ an toàn của cả hai loại thuốc đều rất tốt. Có 19 sự kiện bất lợi nghiêm trọng (SAE) được báo cáo ở 17 đối tượng (8 trong nhóm paracetamol và 9 trong nhóm ibuprofen). Điều quan trọng là không có SAE nào được các nhà nghiên cứu gán cho các thuốc thử nghiệm. OR điều chỉnh cho SAE là 0.47 (KTC 95% 0.14-1.56; p=0.21), xác nhận rằng cả hai loại thuốc đều an toàn để sử dụng khi cần thiết trong năm đầu tiên của cuộc đời.
Bình luận của Chuyên gia: Giải Quyết Nhịn Nhục do Chỉ Định
Thử nghiệm PIPPA Tamariki đại diện cho một cột mốc quan trọng trong dược lý học nhi khoa. Trong nhiều năm, các bác sĩ lâm sàng đã phải đối mặt với khả năng paracetamol có thể là yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh cho sự gia tăng toàn cầu của các bệnh dị ứng. Bằng cách sử dụng thiết kế ngẫu nhiên, nghiên cứu này hiệu quả vượt qua “nhịn nhục do chỉ định” đã làm rối loạn các nghiên cứu quan sát trước đây. Nếu paracetamol thực sự là nguyên nhân, chúng ta sẽ mong đợi thấy tần suất mắc bệnh chàm và viêm phế quản cao hơn ở nhóm paracetamol so với nhóm ibuprofen; thiếu sự khác biệt như vậy mạnh mẽ gợi ý rằng các mối liên hệ được quan sát trước đây có thể do các bệnh tiềm ẩn mà các thuốc được sử dụng.
Lợi ích và Hạn chế của Nghiên cứu
Lợi ích của thử nghiệm này bao gồm kích thước mẫu lớn, tỷ lệ theo dõi cao, và việc sử dụng tiêu chí chẩn đoán chuẩn hóa cho bệnh chàm. Ngoài ra, việc bao gồm dữ liệu nhập viện cho viêm phế quản cung cấp một biện pháp cụ thể, khách quan về tổn thương hô hấp. Một hạn chế là thiết kế mở nhãn, cần thiết vì lý do thực tế liên quan đến các liều lượng khác nhau và công thức. Tuy nhiên, các kết cục chính dựa trên tiêu chí chẩn đoán chuẩn hóa và hồ sơ nhập viện, điều này tối thiểu hóa nguy cơ thiên lệch của người quan sát.
Kết luận: Ý nghĩa Lâm sàng
Thử nghiệm PIPPA Tamariki cung cấp sự an tâm cho cha mẹ và các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe rằng paracetamol hoặc ibuprofen, khi sử dụng khi cần thiết trong năm đầu tiên của cuộc đời, không làm tăng nguy cơ mắc bệnh chàm hoặc viêm phế quản. Bằng chứng này hỗ trợ việc tiếp tục sử dụng cả hai loại thuốc để quản lý đau và sốt ở trẻ sơ sinh dựa trên nhu cầu lâm sàng cá nhân, hướng dẫn địa phương, và sở thích của bệnh nhân. Kết quả này hiệu quả tách rời việc sử dụng các thuốc hạ nhiệt phổ biến này khỏi sự phát triển của dị ứng và tổn thương hô hấp sớm.
Quỹ và Đăng ký Thử nghiệm
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Hội đồng Nghiên cứu Y tế New Zealand, Cure Kids New Zealand, và Đại học Auckland. Nó được đăng ký với Hệ thống Đăng ký Thử nghiệm Lâm sàng Australia New Zealand, ACTRN12618000303246.
Tham khảo
1. Tan E, McKinlay CJD, Riley J, et al. Paracetamol versus ibuprofen as required for fever or pain in the first year of life and the risk of eczema and bronchiolitis at age 1 year in New Zealand (PIPPA Tamariki): a multicentre, open-label, parallel-group, superiority, randomised controlled trial. Lancet Child Adolesc Health. 2026;10(3):156-166. doi:10.1016/S2352-4642(25)00341-4.
2. Beasley R, Clayton T, Crane J, et al. Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6-7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme. Lancet. 2008;372(9643):1039-1048.
3. Henderson AJ, Shaheen SO. Acetaminophen and asthma. Paediatr Respir Rev. 2013;14(1):9-15.