Nổi bật
– Một liều tiêm tĩnh mạch paracetamol đã giảm nhiệt độ trung bình của não (NTTB) 0,6°C so với giả dược trong 6 giờ ở bệnh nhân bị chấn thương não có sốt (n = 99).
– Paracetamol duy trì NTTB <38,5°C trong trung bình 215 phút so với 0 phút với giả dược; tuy nhiên, khoảng 30% bệnh nhân điều trị không đáp ứng.
– NTTB luôn cao hơn nhiệt độ toàn thân (NTT) khoảng 0,3°C, nhấn mạnh rằng các phép đo ngoại vi có thể đánh giá thấp tình trạng tăng nhiệt não.
Nền tảng
Sốt và tăng nhiệt là các biến chứng thường gặp sau chấn thương não cấp tính (chấn thương não, chảy máu dưới nhện, chảy máu não và các tổn thương khác) và có liên quan độc lập với kết quả xấu hơn. Nhiệt độ tăng cao làm tăng tỷ lệ chuyển hóa não, có thể làm nặng thêm tăng áp lực nội sọ và có thể làm trầm trọng thêm các chuỗi tổn thương thứ phát trong não bị tổn thương. Do đó, nhiều quy trình chăm sóc cấp cứu thần kinh nhấn mạnh việc quản lý chủ động sốt và tránh tăng nhiệt, nhưng bằng chứng về các phương pháp tối ưu và các chất dược học để giảm nhiệt độ não còn hạn chế.
Lý do
Paracetamol (acetaminophen) là thuốc chống sốt được sử dụng phổ biến nhất trong chăm sóc cấp cứu vì khả năng sẵn có, dễ dàng sử dụng và hồ sơ an toàn thuận lợi khi sử dụng theo liều khuyến cáo. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu đều tập trung vào các điểm cuối nhiệt độ toàn thân; liệu paracetamol có hiệu quả giảm nhiệt độ não ở bệnh nhân bị chấn thương não hay không chưa từng được xác định. Nhiệt độ não có thể khác biệt với các phép đo nhiệt độ cơ thể ngoại vi, với não bị tổn thương thường ấm hơn. Chứng minh tác động dược động học của paracetamol trên nhiệt độ não có ý nghĩa quan trọng đối với các chiến lược quản lý sốt tại giường trong khoa chăm sóc cấp cứu thần kinh.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu NEUROTHERM là một thử nghiệm dược động học ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược tiến hành trong môi trường chăm sóc cấp cứu thần kinh. Các bệnh nhân đủ điều kiện có chấn thương não cấp tính và sốt hoạt động được xác định là nhiệt độ não ≥38,5°C kéo dài hơn 30 phút và đã được theo dõi bằng cảm biến áp lực trong chất trắng bao gồm đầu dò nhiệt.
Can thiệp và theo dõi
Các đối tượng được ngẫu nhiên hóa để nhận một liều tiêm tĩnh mạch paracetamol (liều không được chỉ định trong bản tóm tắt) hoặc giả dược. Nhiệt độ não và nhiệt độ toàn thân được ghi lại mỗi 10 phút trong 6 giờ sau khi tiêm. Các biến số huyết động được ghi lại để phát hiện các tín hiệu an toàn.
Điểm kết thúc chính
Điểm kết thúc chính là sự khác biệt về nhiệt độ trung bình của não trong khoảng thời gian 6 giờ sau khi điều trị giữa nhóm paracetamol và nhóm giả dược.
Kết quả chính
Thử nghiệm đã tuyển chọn 99 bệnh nhân (tuổi trung bình 55 ± 13 năm; 24% nữ): 49 được ngẫu nhiên hóa vào nhóm paracetamol và 50 vào nhóm giả dược. Các kết quả chính được báo cáo trong bản tóm tắt là:
Kết quả chính
– Nhiệt độ trung bình của não trong 6 giờ thấp hơn đáng kể ở nhóm paracetamol so với nhóm giả dược: 38,4 ± 0,5°C so với 39,0 ± 0,5°C (p < 0,001). Sự khác biệt trung bình tuyệt đối là 0,6°C có lợi cho paracetamol.
Thời gian dưới ngưỡng
– Thời gian trung bình mà nhiệt độ não <38,5°C là 215 phút (khoảng tứ phân vị 0–290) ở nhóm paracetamol so với 0 phút (0–5) ở nhóm giả dược (p < 0,001). Điều này cho thấy paracetamol tạo ra một khoảng thời gian có ý nghĩa lâm sàng trong đó tăng nhiệt não được giảm nhẹ.
Phân tích đáp ứng
– Khoảng 30% bệnh nhân trong nhóm paracetamol được phân loại là không đáp ứng. Trong số những bệnh nhân đáp ứng, paracetamol tạo ra một sự giảm trung bình lớn hơn khoảng 1,0°C về NTTB, cho thấy sự không đồng nhất trong hiệu quả điều trị.
Nhiệt độ toàn thân so với nhiệt độ não
– Trong cả hai nhóm, nhiệt độ não cao hơn nhiệt độ toàn thân: NTTB trung bình 38,7 ± 0,6°C so với NTT 38,4 ± 0,6°C (p < 0,001). Sự chênh lệch giữa NTTB và NTT luôn khoảng 0,3°C, nhấn mạnh rằng các phép đo ngoại vi hoặc niệu đạo/lõi đánh giá thấp nhiệt độ não.
An toàn và tác động sinh lý
– Paracetamol liên quan đến sự giảm nhẹ huyết áp động mạch tâm thu và nhịp tim; không có tác động sinh lý bất lợi đáng kể khác được báo cáo trong bản tóm tắt. Thử nghiệm không được thiết kế để đánh giá các kết quả lâm sàng (ví dụ, phục hồi thần kinh, tử vong) hoặc an toàn gan với việc dùng liều lặp đi lặp lại.
Giải thích
NEUROTHERM cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên, đối chứng giả dược đầu tiên cho thấy một liều tiêm tĩnh mạch paracetamol giảm nhiệt độ não ở bệnh nhân bị chấn thương não có sốt. Sự giảm trung bình tổng thể 0,6°C trong 6 giờ là ít nhưng có liên quan lâm sàng vì ngay cả những sự giảm nhỏ về nhiệt độ não cũng có thể giảm nhu cầu chuyển hóa não và các quá trình tổn thương thứ phát. Việc NTTB cao hơn NTT khoảng 0,3°C khẳng định khái niệm rằng các phép đo nhiệt độ toàn thân có thể đánh giá thấp tình trạng tăng nhiệt não; bác sĩ nên thận trọng khi sử dụng các vị trí ngoại vi để suy luận về tình trạng nhiệt độ não trong chăm sóc cấp cứu thần kinh.
Tác động lâm sàng
– Paracetamol là một can thiệp dược lý phù hợp đầu tiên để kiểm soát sốt ở bệnh nhân bị chấn thương não khi mục tiêu là hạn chế sự tăng nhiệt độ não. Một liều tiêm tĩnh mạch cung cấp kiểm soát trong vài giờ ở nhiều bệnh nhân, điều này có thể hữu ích như một phần của thuật toán quản lý sốt theo từng bước.
– Mong đợi sự không đồng nhất: khoảng một phần ba bệnh nhân không đáp ứng với một liều đơn. Không đáp ứng đề xuất cần các chiến lược đa mô (lặp lại liều theo lịch an toàn, làm mát vật lý, hoặc thiết bị làm mát xâm lấn) trong các trường hợp kháng trị.
– Vì NTTB thường cao hơn NTT, bác sĩ không nên dựa vào nhiệt độ ngoại vi để suy luận về tình trạng nhiệt độ não. Nếu có thể, theo dõi mục tiêu trong não cung cấp các mục tiêu sinh lý chính xác hơn, mặc dù nó là xâm lấn và giới hạn ở các bệnh nhân được chọn.
– Sự ảnh hưởng huyết động nhẹ được quan sát cho thấy cần theo dõi huyết áp và nhịp tim sau paracetamol ở bệnh nhân không ổn định, đặc biệt là những người có áp lực tưới máu não không chắc chắn.
Xem xét cơ chế
Paracetamol tác động trung ương để giảm điểm đặt nhiệt độ hạ đồi thông qua ức chế tổng hợp prostaglandin E2 (có thể thông qua các con đường phụ thuộc và không phụ thuộc COX trung ương) và có thể thông qua các cơ chế serotonergic và endocannabinoid (Graham và Scott, 2005). Trong trường hợp chấn thương não, sự phá vỡ hàng rào máu-não có thể thay đổi sự thâm nhập thuốc trung ương, có thể ảnh hưởng đến dược động học. Sự không đồng nhất trong phản ứng được quan sát có thể phản ánh sự khác biệt về loại chấn thương, sự nguyên vẹn của hàng rào máu-não, tỷ lệ chuyển hóa cơ bản, hoặc các biện pháp gây mê và co mạch đồng thời.
Hạn chế
– Thử nghiệm đánh giá một liều tiêm tĩnh mạch paracetamol và theo dõi bệnh nhân trong 6 giờ; nó không cung cấp thông tin về tác động của việc dùng liều lặp đi lặp lại, điều trị chống sốt theo lịch, hoặc các phương pháp kết hợp trong nhiều ngày khi sốt tái phát.
– Đối tượng tham gia là một quần thể được chọn đã đang theo dõi nhiệt độ trong não, có thể hạn chế khả năng tổng quát hóa cho tất cả bệnh nhân bị chấn thương não.
– Nghiên cứu là dược động học và không có đủ sức mạnh hoặc được thiết kế để đánh giá các kết quả lâm sàng như phục hồi thần kinh, thời gian lưu trú ICU, hoặc tử vong. Do đó, mối quan hệ giữa sự giảm NTTB được quan sát và các kết quả hướng đến bệnh nhân vẫn chưa rõ ràng.
– Liều paracetamol và tiêu chí đáp ứng cụ thể không được chi tiết trong bản tóm tắt; các chi tiết giao thức đầy đủ từ bài báo công bố nên được tham khảo để xem xét việc thực hiện.
Bình luận chuyên gia và bối cảnh hướng dẫn
Các hướng dẫn thực hành hiện tại cho chấn thương não nghiêm trọng và chăm sóc cấp cứu thần kinh nói chung nhấn mạnh việc tránh sốt, mặc dù các khuyến nghị cụ thể về lựa chọn thuốc chống sốt là thực tế hơn là dựa trên bằng chứng. Hướng dẫn của Brain Trauma Foundation (Carney et al., 2017) khuyến nghị kiểm soát sốt nhưng không ủng hộ một chất dược lý cụ thể là tốt hơn. NEUROTHERM cung cấp bằng chứng dược động học ngẫu nhiên hỗ trợ vai trò của paracetamol như một chất chống sốt ban đầu ở bệnh nhân được theo dõi trong khoa chăm sóc cấp cứu thần kinh, đồng thời cũng cho thấy paracetamol riêng có thể không đủ cho một số lượng đáng kể bệnh nhân.
Hướng nghiên cứu trong tương lai
Các câu hỏi chưa được trả lời bao gồm liệu việc dùng liều lặp đi lặp lại hoặc theo lịch paracetamol có đạt được kiểm soát nhiệt độ não bền vững, liệu kết hợp paracetamol với làm mát bề mặt hoặc trong mạch có cải thiện hiệu quả hoặc kết quả, và liệu sự giảm nhiệt độ não có dịch chuyển thành cải thiện kết quả thần kinh. Các thử nghiệm ngẫu nhiên trong tương lai nên: (1) đánh giá các chiến lược dùng liều lặp đi lặp lại và an toàn (bao gồm các điểm cuối gan), (2) so sánh paracetamol với hoặc kết hợp với các phương pháp làm mát vật lý, và (3) có đủ sức mạnh để kiểm tra tác động lên các kết quả có ý nghĩa lâm sàng như phục hồi chức năng và tử vong.
Kết luận
Thử nghiệm dược động học ngẫu nhiên NEUROTHERM cho thấy một liều tiêm tĩnh mạch paracetamol tạo ra sự giảm nhiệt độ não một cách ít nhưng có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân bị chấn thương não có sốt và duy trì NTTB dưới 38,5°C trong trung bình khoảng 3,6 giờ so với giả dược. Nhiệt độ não luôn cao hơn nhiệt độ toàn thân, nhấn mạnh giới hạn của việc theo dõi ngoại vi để phát hiện tăng nhiệt não. Paracetamol là một chất chống sốt hợp lý đầu tiên trong khoa chăm sóc cấp cứu thần kinh, nhưng bác sĩ nên dự đoán sự không đáp ứng ở một số lượng đáng kể và chuẩn bị sẵn sàng để tăng cường lên các chiến lược kết hợp hoặc làm mát vật lý khi cần thiết. Các thử nghiệm lớn hơn đánh giá việc dùng liều lặp đi lặp lại, các phương pháp đa mô, và các kết quả hướng đến bệnh nhân là cần thiết.
Kinh phí và đăng ký thử nghiệm
Nguồn kinh phí và đăng ký thử nghiệm không được cung cấp trong bản tóm tắt được cung cấp ở đây. Người đọc nên tham khảo bài báo công bố đầy đủ (de Mesmay et al., Crit Care Med. 2025) để biết thông tin chi tiết về kinh phí và đăng ký.
Tài liệu tham khảo
1. de Mesmay M, Geral L, Gregoire C, Roy M, Welschbillig S, Le Cossec C, Engrand N. Hiệu ứng của Paracetamol đối với Nhiệt độ Não ở Bệnh Nhân Bị Chấn Thương Não Có Sốt. Nghiên cứu NEUROTHERM: Một Thử Nghiệm Dược Động Học Ngẫu Nhiên Đối Chứng Giả Dược. Crit Care Med. 2025 Nov 11. doi: 10.1097/CCM.0000000000006951. PMID: 41217349.
2. Carney N, Totten AM, O’Reilly C, et al.; Brain Trauma Foundation. Hướng dẫn Quản lý Chấn Thương Não Nghiêm Trọng, Bản thứ 4. Neurosurgery. 2017;80(1):6–15. doi:10.1227/NEU.0000000000001432.
3. Graham GG, Scott KF. Cơ chế Tác động của Paracetamol. Am J Ther. 2005;12(1):46–55. doi:10.1097/01.mjt.0000152988.07666.ef.