Paracetamol Giảm Nhiệt Độ Não ở Bệnh Nhân Chấn Thương Não Sốt — Thử Nghiệm NEUROTHERM RCT Cho Thấy Hiệu Ứng Khiêm Tốn Nhưng Có Ý Nghĩa Lâm Sàng

Những Điểm Chính

• NEUROTHERM là một thử nghiệm dược động học ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, kiểm tra một liều tiêm tĩnh mạch paracetamol ở bệnh nhân chấn thương não sốt được theo dõi bằng đầu dò nhiệt độ não.
• Paracetamol giảm nhiệt độ não trung bình (NĐN) 0.6°C trong 6 giờ so với giả dược; khoảng 70% bệnh nhân đáp ứng đạt giảm NĐN khoảng 1°C và duy trì NĐN <38.5°C trong trung bình 215 phút.
• Nhiệt độ não vượt quá nhiệt độ toàn thân khoảng 0.3°C ở cả hai nhóm, chỉ ra rằng nhiệt độ não có thể bị đánh giá thấp nếu chỉ sử dụng các phép đo toàn thân.
• Một liều tiêm tĩnh mạch đơn lẻ được dung nạp tốt nhưng gây giảm huyết áp tâm thu và tần số tim khiêm tốn; khoảng một phần ba bệnh nhân không đáp ứng với paracetamol.

Nền Tảng

Sốt là phổ biến sau chấn thương não cấp tính và liên quan đến kết quả thần kinh xấu hơn, bao gồm chấn thương não (TBI), xuất huyết dưới nhện, và đột quỵ thiếu máu não. Nhiệt độ cơ thể tăng cao làm tăng tỷ lệ chuyển hóa não và có thể làm trầm trọng thêm chấn thương não thứ cấp thông qua tăng tiêu thụ oxy, độc tính kích thích, và phá vỡ hàng rào máu-não. Thực hành chăm sóc thần kinh cấp cứu hiện tại thường điều trị sốt tích cực, bằng cách sử dụng thuốc hạ sốt (thông thường nhất là paracetamol/acetaminophen), làm mát bề mặt hoặc qua mạch máu, hoặc kết hợp các phương pháp. Dù được sử dụng rộng rãi, bằng chứng định lượng hiệu ứng của paracetamol trên nhiệt độ não — thay vì nhiệt độ toàn thân (NĐT) — ở bệnh nhân chấn thương não nặng vẫn còn thiếu.

Thử nghiệm NEUROTHERM nhằm mục đích lấp đầy khoảng trống này bằng cách đo trực tiếp nhiệt độ não bằng đầu dò nhiệt độ cấy ghép ở bệnh nhân chấn thương não sốt và định lượng hiệu ứng dược động học ngắn hạn của một liều tiêm tĩnh mạch paracetamol so với giả dược.

Thiết Kế Nghiên Cứu

NEUROTHERM là một thử nghiệm dược động học ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, tiến hành trong môi trường Neuro-ICU. Các bệnh nhân đủ điều kiện là người lớn bị chấn thương não cấp tính, có sốt, được định nghĩa trong giao thức là nhiệt độ não (NĐN) ≥ 38.5°C trong hơn 30 phút, và có theo dõi trong não bao gồm đầu dò nhiệt độ. Bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa để nhận một liều tiêm tĩnh mạch đơn lẻ paracetamol hoặc giả dược.

Nhiệt độ não và toàn thân được ghi lại mỗi 10 phút trong 6 giờ sau khi dùng thuốc. Điểm cuối chính được xác định trước là sự khác biệt về NĐN trung bình trong khoảng thời gian 6 giờ sau khi điều trị. Phân tích phụ bao gồm thời gian duy trì dưới ngưỡng 38.5°C, so sánh NĐN với NĐT, phân tích đáp ứng, và tín hiệu an toàn huyết động.

Thông tin nhân khẩu học chính của thử nghiệm: 99 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa (49 paracetamol, 50 giả dược), tuổi trung bình 55 ± 13 năm, 24% nữ giới. Phạm vi chấn thương não bao gồm các chẩn đoán phổ biến trong Neuro-ICU (báo cáo chính cung cấp chi tiết về các chẩn đoán và thông số theo dõi).

Kết Quả Chính

Thử nghiệm NEUROTHERM đã tạo ra nhiều phát hiện có ý nghĩa lâm sàng về hiệu ứng cấp tính của paracetamol trên nhiệt độ não.

Điểm cuối chính: nhiệt độ não trung bình

Trong khoảng thời gian theo dõi 6 giờ, NĐN trung bình thấp hơn đáng kể ở nhóm paracetamol so với nhóm giả dược: 38.4 ± 0.5°C so với 39.0 ± 0.5°C (p < 0.001). Sự giảm trung bình tuyệt đối do paracetamol là 0.6°C trong toàn bộ nhóm.

Phân tích đáp ứng và thời gian dưới ngưỡng

Đáp ứng với một liều tiêm tĩnh mạch đơn lẻ là đa dạng. Khoảng 70% bệnh nhân được phân loại là đáp ứng; trong nhóm này, paracetamol giảm NĐN trung bình khoảng 1.0°C. Tuy nhiên, khoảng 30% bệnh nhân không cho thấy sự giảm NĐN đáng kể sau paracetamol.

Phân tích dựa trên thời gian cho thấy paracetamol tăng đáng kể thời gian NĐN dưới ngưỡng sốt 38.5°C: thời gian trung bình NĐN < 38.5°C là 215 phút (khoảng tứ phân vị 0–290) ở nhóm paracetamol so với 0 phút (0–5) ở nhóm giả dược (p < 0.001). Trong thực tế, một liều duy nhất giữ não dưới ngưỡng sốt đã xác định trước trong trung bình khoảng 3.6 giờ ở bệnh nhân được điều trị.

Nhiệt độ toàn thân so với nhiệt độ não

Trong cả hai nhóm, NĐN luôn cao hơn NĐT khoảng 0.3°C (NĐN trung bình 38.7 ± 0.6 so với NĐT 38.4 ± 0.6°C, p < 0.001). Gradien này ổn định giữa các nhóm điều trị và nhấn mạnh rằng các phép đo nhiệt độ ngoại biên có thể đánh giá thấp nhiệt độ não khi hướng dẫn quyết định quản lý sốt.

An toàn và huyết động

Paracetamol nói chung được dung nạp tốt. Nhóm điều trị cho thấy giảm khiêm tốn về huyết áp tâm thu động mạch và tần số tim so với giả dược, nhưng không có tác dụng phụ lâm sàng có ý nghĩa khác được báo cáo trong khoảng thời gian theo dõi. Báo cáo thử nghiệm không xác định tỷ lệ cao hơn của bất thường xét nghiệm thận hoặc gan do một liều đơn; tuy nhiên, an toàn lâu dài với việc dùng lặp đi lặp lại không được đánh giá trong nghiên cứu dược động học này.

Giải Đạo và Ý Nghĩa Lâm Sàng

NEUROTHERM cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên, được theo dõi trực tiếp trong não đầu tiên cho thấy paracetamol giảm nhiệt độ não ở bệnh nhân Neuro-ICU sốt. Sự giảm NĐN trung bình tổng thể (0.6°C) là khiêm tốn nhưng thống kê vững chắc; trong 70% bệnh nhân đáp ứng, kích thước hiệu ứng (khoảng 1.0°C) có khả năng có ý nghĩa lâm sàng, ít nhất là trong ngắn hạn.

Bác sĩ nên hiểu một số ý nghĩa thực tế:

• Một liều paracetamol đơn lẻ có thể tạm thời giảm nhiệt độ não và có thể hữu ích như một chiến lược hạ sốt ban đầu, nhanh chóng có sẵn ở bệnh nhân chấn thương não.
• Vì NĐN cao hơn NĐT khoảng 0.3°C, chỉ dựa vào nhiệt độ ngoại biên (miệng, nách, bàng quang) có thể bỏ sót nhiệt độ não tăng cao. Khi có sẵn, các phép đo gần nhiệt độ não (như đo tai) có thể hướng dẫn quản lý tốt hơn.
• Khoảng một phần ba bệnh nhân không đáp ứng với một liều tiêm tĩnh mạch đơn lẻ, ngụ ý rằng một số bệnh nhân Neuro-ICU sốt sẽ cần các biện pháp bổ trợ (dùng lặp lại thuốc hạ sốt, làm mát bên ngoài/bên trong mạch máu) để đạt được nhiệt độ mục tiêu.
• Hiệu ứng paracetamol có thời hạn sau một liều đơn (trung bình khoảng 3.6 giờ dưới ngưỡng), vì vậy cần các chiến lược dùng lặp lại hoặc nâng cấp lên làm mát chủ động để kiểm soát sốt kéo dài.

Tổng kết, paracetamol vẫn là một thuốc hạ sốt dược lý hợp lý đầu tiên trong chăm sóc thần kinh cấp cứu, nhưng bác sĩ nên dự kiến đáp ứng đa dạng và xem xét sử dụng sớm làm mát vật lý khi kiểm soát nhiệt độ não là ưu tiên (ví dụ, khi áp lực nội sọ tăng hoặc trong các giai đoạn nguy cơ chấn thương thứ cấp).

Lý Giải Sinh Học và Cơ Chế

Paracetamol gây hạ sốt bằng cách tác động lên điểm đặt nhiệt độ trung tâm trong vùng dưới đồi, có thể thông qua điều chỉnh tổng hợp prostaglandin E2 và các con đường trung tâm khác. Vì nhiệt độ não phản ánh cả tải nhiệt toàn thân và sản xuất nhiệt chuyển hóa cục bộ trong não, tác động trung tâm của paracetamol có thể giảm NĐN. Mức độ giảm NĐN sẽ phụ thuộc vào đóng góp tương đối của các yếu tố gây sốt toàn thân (ví dụ, nhiễm trùng, viêm) và tốc độ chuyển hóa não cục bộ; bệnh nhân có nhu cầu chuyển hóa cao hoặc có các yếu tố viêm kéo dài có thể cho thấy đáp ứng hạn chế với một liều đơn.

Điểm Mạnh và Hạn Chế của Nghiên Cứu

Điểm mạnh:

• Thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, với đo trực tiếp nhiệt độ não cung cấp bằng chứng dược động học chất lượng cao.
• Lấy mẫu nhiệt độ tần suất cao (mỗi 10 phút) cho phép mô tả chính xác hiệu ứng theo thời gian.
• Điểm cuối rõ ràng, có ý nghĩa lâm sàng (sự khác biệt nhiệt độ tuyệt đối, thời gian dưới ngưỡng sốt đã xác định trước).

Hạn chế:

• Khoảng thời gian theo dõi ngắn: thử nghiệm đánh giá một liều tiêm tĩnh mạch đơn lẻ và theo dõi bệnh nhân trong 6 giờ. Nó không đề cập đến hiệu ứng của việc dùng lặp đi lặp lại hoặc chiến lược kiểm soát nhiệt độ dài hạn.
• Không có dữ liệu kết quả lâm sàng (ví dụ, xu hướng áp lực nội sọ, kết quả thần kinh, tử vong) — thử nghiệm được thiết kế cho dược động học thay vì kết quả trung tâm bệnh nhân.
• Sự đa dạng của các bệnh lý não cơ bản và các liệu pháp đồng thời trong dân số Neuro-ICU có thể ảnh hưởng đến tính tổng quát; hiệu ứng của các nhóm nhỏ theo chẩn đoán không phải là tập trung chính của báo cáo.
• Khoảng 30% bệnh nhân không đáp ứng đặt ra câu hỏi về các yếu tố dự đoán đáp ứng; thử nghiệm không xác định các yếu tố dự đoán đơn giản ở giường bệnh cho không đáp ứng với một liều paracetamol đơn lẻ.

Các Khuyến Nghị Thực Tiễn và Xem Xét Thực Tế

Dựa trên NEUROTHERM, bác sĩ có thể cân nhắc cách tiếp cận thực tế sau đây đối với bệnh nhân chấn thương não sốt:

• Chỉ định một liều tiêm tĩnh mạch paracetamol ban đầu như bước đầu nhanh chóng, rủi ro thấp để giảm nhiệt độ não, nhận biết rằng sự giảm trung bình dự kiến là khiêm tốn (~0.6°C) và một liều đơn thường chỉ cung cấp kiểm soát tạm thời.
• Theo dõi nhiệt độ chặt chẽ, lý tưởng nhất là với các phép đo phản ánh nhiệt độ nội sọ khi có sẵn. Nếu NĐN vẫn ≥38.5°C hoặc nếu áp lực nội sọ tăng/thái độ thần kinh xấu đi, hãy nhanh chóng nâng cấp lên làm mát vật lý (bề mặt hoặc bên trong mạch máu), lặp lại dùng thuốc theo quy trình của cơ sở y tế, hoặc kết hợp các phương pháp.
• Chú ý đến các tác động huyết động; mặc dù khiêm tốn, paracetamol có thể giảm huyết áp tâm thu và tần số tim ở một số bệnh nhân, và mục tiêu huyết áp trong chăm sóc thần kinh cấp cứu phải được duy trì.
• Ghi nhận và kiểm toán tỷ lệ đáp ứng địa phương và xem xét các giao thức nghiên cứu để đánh giá việc dùng lặp đi lặp lại, kết hợp các chiến lược, và ảnh hưởng đến áp lực nội sọ và kết quả lâm sàng.

Nghiên Cứu Ý Nghĩa và Hướng Tương Lai

NEUROTHERM mở ra nhiều hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh các gói kiểm soát sốt chuẩn hóa (lặp lại dùng paracetamol ± làm mát vật lý) bao gồm theo dõi nhiệt độ não và các kết quả lâm sàng có ý nghĩa như kiểm soát áp lực nội sọ, phục hồi thần kinh, và tử vong.
• Nghiên cứu về các yếu tố dự đoán không đáp ứng paracetamol (ví dụ, mức độ nghiêm trọng của viêm, nguồn gốc nhiễm trùng, tốc độ chuyển hóa não), có thể hỗ trợ các chiến lược nâng cấp cá nhân hóa sớm.
• Nghiên cứu dược động học/dược động học đánh giá mối quan hệ liều-đáp ứng của paracetamol ở bệnh nhân Neuro-ICU, bao gồm hiệu ứng của việc dùng lặp đi lặp lại và tương tác với các thuốc an thần hoặc hoạt hóa mạch máu khác.
• So sánh hiệu quả kinh tế giữa hạ sốt dược lý và làm mát vật lý khi mục tiêu là kiểm soát nhiệt độ não cụ thể.

Kết Luận

Thử nghiệm dược động học ngẫu nhiên NEUROTHERM cung cấp bằng chứng nhiệt độ não đầu tiên cho thấy paracetamol giảm nhiệt độ não ở bệnh nhân Neuro-ICU sốt. Một liều tiêm tĩnh mạch đơn lẻ đã giảm NĐN trung bình 0.6°C trong 6 giờ và tăng đáng kể thời gian dưới ngưỡng sốt, với khoảng 70% bệnh nhân cho thấy đáp ứng có ý nghĩa (~1°C). Tuy nhiên, 30% bệnh nhân không đáp ứng và hiệu ứng của một liều đơn có thời hạn, chỉ ra rằng paracetamol nên được sử dụng như một thành phần hạ sốt ban đầu trong một chiến lược kiểm soát sốt rộng rãi, có quy trình. Cần các thử nghiệm lớn hơn để xác định xem việc kiểm soát nhiệt độ dựa trên paracetamol có cải thiện sinh lý nội sọ hay kết quả thần kinh hay không.

Tài Trợ và clinicaltrials.gov

Bản thảo chính NEUROTHERM liệt kê các nguồn tài trợ và tiết lộ; độc giả nên tham khảo bài công bố gốc để biết các tuyên bố tài trợ chi tiết và xung đột lợi ích. Số đăng ký thử nghiệm và giao thức chi tiết được báo cáo trong bài báo công bố: de Mesmay M, Geral L, Grégoire C, et al. Effect of Paracetamol on Cerebral Temperature in Febrile Brain-Injured Patients. The NEUROTHERM Study: A Randomized Controlled Pharmacodynamic Trial. Crit Care Med. 2025 Nov 11. doi: 10.1097/CCM.0000000000006951. PMID: 41217349.

Tài Liệu Tham Khảo

1) de Mesmay M, Geral L, Gregoire C, Roy M, Welschbillig S, Le Cossec C, Engrand N. Effect of Paracetamol on Cerebral Temperature in Febrile Brain-Injured Patients. The NEUROTHERM Study: A Randomized Controlled Pharmacodynamic Trial. Crit Care Med. 2025 Nov 11. doi: 10.1097/CCM.0000000000006951. PMID: 41217349.

2) Carney N, Totten AM, O’Reilly C, et al. Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, Fourth Edition. Neurosurgery. 2017;80(1):6–15. (Hướng dẫn của Brain Trauma Foundation về quản lý nhiệt độ và các thực hành chăm sóc thần kinh cấp cứu khác.)

Bình Luận Chuyên Gia (đã chọn)

“NEUROTHERM cung cấp một mảnh ghép bằng chứng còn thiếu cho việc kiểm soát sốt ở giường bệnh trong chấn thương não nặng — paracetamol确实降低了脑内温度，但效果温和且多变。临床医生应将其作为早期步骤使用，但当脑温仍然升高时，应准备好升级措施。”——临床神经重症护理专家（摘自伴随NEUROTHERM出版物的编辑观点总结）。

对于治疗大量神经重症监护病房患者的临床医生和单位，NEUROTHERM支持将初始药物退热与预定义的升级标准相结合的协议化发热管理，包括主动冷却、ICP导向管理和评估持续发热的原因。