Tổng quan
Sự Sống còn Không Tiến triển Tốt hơn
Liệu pháp ba thuốc bao gồm palbociclib, trastuzumab và liệu pháp nội tiết (ET) đạt được sự sống còn không tiến triển (PFS) tốt hơn đáng kể so với liệu pháp do bác sĩ chọn (TPC), với tỷ lệ nguy cơ được phân tầng là 0.52 (KTC 95% 0.29-0.95; p=0.03).
Kiểm soát Bệnh Dài hạn
Dữ liệu về sự sống còn tiết lộ sự khác biệt đáng kể trong kết quả dài hạn, với 24.0% bệnh nhân trong nhóm ba thuốc vẫn không tiến triển sau 24 tháng, so với chỉ 4.3% trong nhóm TPC.
An toàn và Tolerability
Trong khi các tác dụng phụ cấp độ 3 hoặc cao hơn xảy ra ở 61.5% bệnh nhân trong nhóm ba thuốc (chủ yếu là giảm bạch cầu trung tính ở 53.9%), liệu pháp này được tolerability tốt và không có trường hợp ngừng điều trị vĩnh viễn do độc tính.
Nền tảng: Thách thức của Ung thư Vú HER2-Dương Tính
Ung thư vú tiên tiến HER2-dương tính (HER2+) là một bệnh đa dạng cao. Mặc dù các liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 đã cách mạng hóa lĩnh vực điều trị, một tập hợp đáng kể bệnh nhân này cũng biểu hiện các thụ thể hormon (HR+), thường được gọi là ‘triple-positive’ ung thư vú. Trong nhóm này, phân loại phân tử nội tại thông qua PAM50 đã xác định rằng nhiều khối u có đặc điểm ‘Luminal’ (Luminal A hoặc B), điều này gợi ý sự phụ thuộc sinh học riêng biệt vào cả đường tín hiệu HER2 và thụ thể estrogen (ER).
Bằng chứng lâm sàng cho thấy sự tương tác giữa ER và HER2 có thể góp phần gây kháng thuốc. Cụ thể, trục cyclin D1-CDK4/6-RB là một trung gian quan trọng phía dưới của cả hai đường tín hiệu. Các nhóm trước đó (A và B) của thử nghiệm SOLTI-1303 PATRICIA đề xuất rằng palbociclib, một chất ức chế CDK4/6, kết hợp với trastuzumab có thể hiệu quả. Tuy nhiên, Nhóm C được thiết kế để cung cấp một so sánh trực tiếp với các phương pháp điều trị chuẩn trong một dân số được xác định rõ ràng của bệnh nhân đã được điều trị trước đó mắc bệnh HER2+, HR+, và PAM50-Luminal A/B tiên tiến.
Thiết kế Nghiên cứu: Một Tiếp cận Giai đoạn II Mục tiêu
SOLTI-PATRICIA Nhóm C là một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, tiền瞻性, mở标签, giai đoạn II. Thử nghiệm này đặc biệt tuyển dụng bệnh nhân mắc ung thư vú tiên tiến HER2-dương tính, cũng HR-dương tính và được xác nhận có tiểu loại PAM50-Luminal A/B qua xét nghiệm gen trung tâm.
Người tham gia được ngẫu nhiên hóa 1:1 thành hai nhóm:
1. Nhóm ba thuốc: Palbociclib (125 mg/ngày, 3 tuần dùng/1 tuần nghỉ), trastuzumab (liều lượng chuẩn), và liệu pháp nội tiết (letrozole, fulvestrant, hoặc khác theo lựa chọn của nhà nghiên cứu).
2. Nhóm TPC: Liệu pháp dựa trên trastuzumab do bác sĩ chọn, có thể bao gồm trastuzumab cộng hóa chất, T-DM1 (trastuzumab emtansine), hoặc trastuzumab cộng ET.
Đáng chú ý, nghiên cứu cho phép tái ngẫu nhiên hóa. Bệnh nhân trong nhóm TPC gặp tiến triển bệnh có thể được tái ngẫu nhiên hóa vào nghiên cứu nếu họ vẫn đáp ứng các tiêu chí bao gồm. Điểm cuối chính là PFS được đánh giá bởi nhà nghiên cứu theo tiêu chuẩn RECIST 1.1.
Các Kết quả Chính: Hiệu quả và Tỷ lệ Phản ứng
Từ tháng 8 năm 2019 đến tháng 8 năm 2023, 264 bệnh nhân đã được sàng lọc trước, dẫn đến 73 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa. Đặc điểm cơ bản phản ánh một dân số đã được điều trị trước đó nặng nề. Trong nhóm TPC, các lựa chọn điều trị là đa dạng: 48.5% nhận trastuzumab cộng hóa chất, 39.4% nhận T-DM1, và 12.1% nhận trastuzumab cộng ET.
Sự Sống còn Không Tiến triển
Nghiên cứu đã đạt được điểm cuối chính. Liệu pháp ba thuốc đã chứng minh sự cải thiện đáng kể và có ý nghĩa lâm sàng về PFS. Tỷ lệ nguy cơ được phân tầng (HR) là 0.52, cho thấy giảm 48% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong so với các lựa chọn điều trị chuẩn. Điểm đáng chú ý nhất là đuôi của đường cong; tỷ lệ PFS sau 24 tháng là 24.0% cho nhóm ba thuốc so với chỉ 4.3% cho nhóm TPC.
Phản ứng và Lợi ích Lâm sàng
Tỷ lệ Phản ứng Tổng thể (ORR) cũng cao hơn trong nhóm ba thuốc ở 18.9% (KTC 95% 8.6-35.7), so với 7.1% (KTC 95% 1.2-25.0) trong nhóm TPC. Những dữ liệu này cho thấy sự đồng thuận sinh học của việc nhắm mục tiêu đồng thời các trục CDK4/6, HER2, và ER có thể vượt qua các cơ chế kháng thuốc khiến hóa chất truyền thống hoặc các chất ức chế đường tín hiệu đơn lẻ kém hiệu quả hơn trong tiểu loại luminal-intrinsic.
Hồ sơ An toàn: Độc tính Dự đoán và Quản lý Được
Phân tích an toàn của liệu pháp ba thuốc phù hợp với hồ sơ đã biết của các chất riêng lẻ. Các tác dụng phụ cấp độ 3 hoặc cao hơn (AEs) được báo cáo ở 61.5% bệnh nhân trong nhóm ba thuốc. Như mong đợi với chất ức chế CDK4/6, giảm bạch cầu trung tính là tác dụng phụ cấp độ cao phổ biến nhất, xảy ra ở 53.9% bệnh nhân.
Quan trọng, mặc dù tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính xác định bằng phòng thí nghiệm cao, tác động lâm sàng là có thể quản lý. Không có trường hợp ngừng điều trị vĩnh viễn do độc tính nào được báo cáo trong nhóm ba thuốc, cho thấy việc gián đoạn liều hoặc giảm liều đủ để quản lý tác dụng phụ mà không làm mất đi tính toàn vẹn của quá trình điều trị.
Bình luận Chuyên gia: Hướng tới Giảm Bớt Dựa trên Biểu mẫu Sinh học
Kết quả của Nhóm C thử nghiệm PATRICIA thêm vào cơ sở bằng chứng ngày càng tăng hỗ trợ việc sử dụng chất ức chế CDK4/6 trong ung thư vú tiên tiến HER2-dương tính, HR-dương tính. Việc sử dụng phân loại nội tại PAM50 là một yếu tố quan trọng của nghiên cứu này. Bằng cách xác định tiểu loại ‘Luminal’, các bác sĩ có thể chọn bệnh nhân có khả năng hưởng lợi từ liệu pháp ba thuốc không chứa hóa chất.
Trong bối cảnh hiện tại của cảnh quan điều trị, nơi các hợp chất kháng thể-dược chất (ADCs) như T-DXd (trastuzumab deruxtecan) đã trở thành chuẩn mực cho điều trị dòng thứ hai, liệu pháp PATRICIA cung cấp một lựa chọn mạnh mẽ cho bệnh nhân có thể đã tiến triển trên ADCs hoặc những người ưu tiên các phương pháp không chứa hóa chất. Khả năng của liệu pháp ba thuốc duy trì kiểm soát bệnh trong hơn hai năm ở gần một phần tư bệnh nhân đã được điều trị trước đó là một lập luận thuyết phục cho tính hữu ích lâm sàng của nó.
Tuy nhiên, hạn chế bao gồm kích thước mẫu tương đối nhỏ cố hữu trong các thử nghiệm giai đoạn II và bản chất đang phát triển của nhóm ‘Liệu pháp do Bác sĩ Chọn’ trong thời đại các chất mới nổi nhanh chóng. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc sắp xếp các liệu pháp ba thuốc mục tiêu này so với các ADC mới và tiềm năng can thiệp sớm hơn trong tình trạng di căn.
Kết luận
Thử nghiệm SOLTI-1303 PATRICIA chứng minh rằng sự kết hợp của palbociclib, trastuzumab và liệu pháp nội tiết là một chiến lược điều trị an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân đã được điều trị trước đó mắc ung thư vú tiên tiến HER2-dương tính, PAM50 luminal. Bằng cách cải thiện đáng kể PFS và cung cấp một phản ứng bền vững cho một tập hợp con bệnh nhân, liệu pháp ba thuốc này xác nhận tầm quan trọng của phân loại phân tử và ức chế đường tín hiệu kép trong cá nhân hóa điều trị ung thư vú.
Tài trợ và Thông tin Thử nghiệm
Thử nghiệm SOLTI-1303 PATRICIA được tài trợ bởi nhóm nghiên cứu ung thư sáng tạo SOLTI. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02448420. Nghiên cứu được hỗ trợ bởi tài trợ từ Pfizer và các khoản tài trợ tổ chức khác.
Tham khảo
Ciruelos E, Pascual T, Villacampa G, et al. Palbociclib, trastuzumab và liệu pháp nội tiết trong ung thư vú tiên tiến HER2-dương tính và PAM50 luminal đã được điều trị: thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II, SOLTI-1303 PATRICIA. Clin Cancer Res. 2025 Dec 3. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2882. PMID: 41335375.