Giới Thiệu: Sự Trống Rỗng Điều Trị trong Ung Thư Hỗn Hợp Nang Dạ Dày Mô Tuyến
Ung thư hỗn hợp nang dạ dày mô tuyến (ACC) đại diện cho một thách thức lâm sàng riêng biệt trong lĩnh vực đầu cổ học. Được đặc trưng bởi mô hình tăng trưởng âm thầm nhưng không ngừng nghỉ, khả năng xâm lấn thần kinh cao và sự phát triển thường xuyên của di căn muộn (chủ yếu là phổi), ACC vẫn là một bệnh có ít lựa chọn điều trị toàn thân. Mặc dù bệnh nguyên phát cục bộ thường được quản lý bằng phẫu thuật cắt bỏ và xạ trị bổ trợ, việc quản lý bệnh tái phát hoặc di căn (R/M) vẫn chủ yếu mang tính chất giảm nhẹ.
Trong lịch sử, hóa trị độc hại đã chứng minh hiệu quả tối thiểu trong ACC R/M, thường chỉ mang lại các đáp ứng tạm thời với độc tính đáng kể. Các liệu pháp nhắm mục tiêu, bao gồm các chất ức chế đa kinase như lenvatinib và axitinib, đã cho thấy một số hứa hẹn về việc ổn định bệnh nhưng đã không đạt được sự chấp thuận của FDA cho chỉ định cụ thể này do các hồ sơ độc tính hoặc tỷ lệ phản ứng khách quan khiêm tốn. Do đó, có một nhu cầu y tế cấp bách chưa được đáp ứng đối với các tác nhân hệ thống mới, dung nạp tốt có thể cung cấp kiểm soát bệnh bền vững.
Lý Luận Cơ Chế: Nhắm Mục Tiêu Trục EGFR-MET
Lý do để nghiên cứu amivantamab trong ACC xuất phát từ cảnh quan phân tử của các khối u này. Kháng nguyên biểu bì (EGFR) thường được biểu hiện quá mức trong ACC, mặc dù đột biến trong gen EGFR là hiếm. Dù có sự biểu hiện quá mức này, các chất ức chế tyrosine kinase thế hệ đầu (TKIs) và kháng thể đơn dòng (như cetuximab) đã không đạt được kết quả mong đợi trong các thử nghiệm lâm sàng cho ACC.
Tuy nhiên, trục chuyển đổi mạc-mô (MET) đã nổi lên như một cơ chế đề kháng tiềm năng và đồng lái động trong các loại ung thư khác nhau. Amivantamab là một kháng thể song chức dựa trên IgG1 hoàn toàn người nhắm mục tiêu cả EGFR và MET. Nó hoạt động thông qua nhiều cơ chế: chặn liên kết ligand, thúc đẩy sự phân giải thụ thể và gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) thông qua tế bào bạch cầu tự nhiên và đại thực bào. Bằng cách ức chế đồng thời hai đường tín hiệu chính, amivantamab được giả định sẽ vượt qua các hạn chế của việc ức chế EGFR đơn độc trong ACC.
Thiết Kế Nghiên Cứu và Đối Tượng Bệnh Nhân
Nghiên cứu được công bố trên JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery (Hanna et al., 2026) là một thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn 2 được tiến hành tại ba trung tâm học thuật lớn ở Hoa Kỳ. Mục tiêu chính là đánh giá tỷ lệ đáp ứng tổng thể tốt nhất (ORR) theo RECIST 1.1 ở bệnh nhân mắc ACC tiến triển.
Từ tháng 10 năm 2022 đến tháng 1 năm 2025, thử nghiệm đã tuyển dụng 21 bệnh nhân mắc ACC R/M được xác nhận. Tiêu chuẩn bao gồm yêu cầu bệnh nhân phải từ 18 tuổi trở lên, bệnh không phù hợp để điều trị với mục đích chữa khỏi và có sự tiến triển hình ảnh được ghi nhận trong vòng sáu tháng trước khi đăng ký. Yêu cầu tiến triển này là quan trọng trong các thử nghiệm ACC để đảm bảo rằng bất kỳ sự ổn định bệnh nào được quan sát đều là kết quả của can thiệp chứ không phải là tốc độ tự nhiên chậm của bệnh.
Người tham gia nhận amivantamab tiêm tĩnh mạch theo liều lượng dựa trên cân nặng (1050 mg cho <80 kg; 1400 mg cho ≥80 kg). Lịch trình dùng thuốc bao gồm việc tiêm hàng tuần trong tháng đầu tiên (bao gồm liều chia nhỏ vào tuần 1 để giảm thiểu các phản ứng liên quan đến truyền dịch), sau đó là tiêm hai lần mỗi tuần (ngày 1 và 15 của chu kỳ 28 ngày) cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được.
Kết Quả Chính: Hiệu Quả và Lợi Ích Lâm Sàng
Trong số 21 bệnh nhân được đăng ký, 18 bệnh nhân đủ điều kiện để đánh giá hiệu quả. Độ tuổi trung bình của nhóm là 61 tuổi, với nam giới chiếm đa số (67%). Đáng chú ý, 43% bệnh nhân chưa từng tiếp xúc với liệu pháp hệ thống, trong khi 29% đã nhận hai hoặc nhiều hơn các liệu pháp trước đây, phản ánh một quần thể đa dạng nhưng đã được điều trị nhiều.
Phản Ứng Khách Quan và Kiểm Soát Bệnh
Thử nghiệm không đạt được mục tiêu chính là tỷ lệ phản ứng khách quan cao. Tỷ lệ ORR tốt nhất là 5,6% (KTC 95%, 0%-27,6%), với chỉ một bệnh nhân đạt đáp ứng cục bộ xác nhận. Thú vị thay, bệnh nhân duy nhất đáp ứng này có ACC loại 1 và một biến thể somatic EGFR, gợi ý rằng các tập hợp phân tử cụ thể có thể thu được lợi ích lớn hơn từ amivantamab.
Dù tỷ lệ ORR thấp, tỷ lệ lợi ích lâm sàng (CBR)—được định nghĩa là tổng số các đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng cục bộ và bệnh ổn định kéo dài ít nhất sáu tháng—là 72,2% (KTC 95%, 48,8%-87,8%). Mười hai bệnh nhân (66,7%) đạt ổn định bệnh. Đối với một bệnh như ACC, nơi mục tiêu của điều trị thường là trì hoãn sự tiến triển triệu chứng và duy trì chất lượng cuộc sống, tỷ lệ ổn định bệnh cao này có ý nghĩa lâm sàng.
Hồ Sơ An Toàn và Dung Nạp
Amivantamab nói chung là an toàn, phù hợp với hồ sơ an toàn đã biết của nó trong các chỉ định khác như ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs) phổ biến nhất bao gồm:
- Vẩy da: 86%
- Các phản ứng liên quan đến truyền dịch (IRRs): 76%
- Mệt mỏi: 71%
Hầu hết các IRRs xảy ra trong lần truyền đầu tiên và được quản lý bằng các giao thức liều chia nhỏ và thuốc tiền sử dụng. Các TRAEs cấp 3 tương đối hiếm, xảy ra ở 14% bệnh nhân (bao gồm các trường hợp viêm da, viêm niêm mạc và tăng phosphatase kiềm). Không có sự kiện liên quan đến điều trị cấp 4 hoặc 5 nào được báo cáo, cho thấy amivantamab có hồ sơ độc tính có lợi hơn so với các chất ức chế đa kinase đã được nghiên cứu trước đây trong quần thể này.
Bình Luận Chuyên Gia và Diễn Giải Lâm Sàng
Kết quả của thử nghiệm này làm nổi bật một khó khăn lặp đi lặp lại trong nghiên cứu ACC: sự mất kết nối giữa các đáp ứng khách quan theo RECIST và tính hữu ích lâm sàng. Vì ACC tăng trưởng chậm, nhiều nhà nghiên cứu lập luận rằng ORR là một thước đo không đủ để đánh giá hiệu quả của thuốc. Thực tế là hơn 70% bệnh nhân đạt lợi ích lâm sàng trong một quần thể đã thể hiện sự tiến triển trong vòng sáu tháng trước khi đăng ký cho thấy rằng amivantamab đã hiệu quả thay đổi lịch sử tự nhiên của bệnh cho phần lớn người tham gia.
Việc xác định một đáp ứng cục bộ ở một bệnh nhân có biến thể EGFR cụ thể là đặc biệt gợi mở. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phân tích gen toàn diện trong các khối u hiếm. Mặc dù ACC thường được đặc trưng bởi sự chuyển vị MYB-NFIB, các đột biến thứ cấp trong các trục EGFR hoặc MET có thể đóng vai trò là dấu ấn sinh học cho việc lựa chọn bệnh nhân trong các nghiên cứu tương lai.
Hơn nữa, sự dung nạp của amivantamab so với các tác nhân như lenvatinib là một yếu tố quan trọng. Trong môi trường R/M, nơi chữa khỏi không thể, sự cân bằng giữa hiệu quả và chất lượng cuộc sống là tối quan trọng. Tỷ lệ thấp hơn của tăng huyết áp cấp 3, protein niệu và hồng ban đỏ đau lòng bàn tay-chân (hội chứng tay-chân) của amivantamab làm cho nó trở thành một ứng cử viên hấp dẫn cho việc nghiên cứu thêm, có thể kết hợp với các tác nhân khác.
Kết Luận: Di Chuyển Kim Chỉ Nam trong ACC
Mặc dù thử nghiệm giai đoạn 2 của amivantamab không đạt được mục tiêu chính về ORR, nó đã chứng minh kiểm soát bệnh mạnh mẽ và hồ sơ an toàn có thể quản lý được ở bệnh nhân mắc ACC tái phát hoặc di căn. Những kết quả này hỗ trợ việc tiếp tục khám phá việc ức chế EGFR-MET trong không gian bệnh này.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các dấu ấn sinh học phân tử dự đoán đáp ứng và điều tra các chiến lược kết hợp có thể chuyển đổi bệnh ổn định thành các đáp ứng khách quan. Hiện tại, amivantamab là một bổ sung hứa hẹn cho vũ khí thử nghiệm cho một quần thể bệnh nhân có ít lựa chọn khác.
Tài Trợ và Thông Tin Thử Nghiệm Lâm Sàng
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Janssen Research & Development. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05074940.
Tham Khảo
1. Hanna GJ, Zamulko OY, Grover P, et al. Amivantamab for Recurrent or Metastatic Adenoid Cystic Carcinoma: A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2026; doi:10.1001/jamaoto.2025.5404.
2. Ferrarotto R, et al. Lenvatinib in Recurrent or Metastatic Adenoid Cystic Carcinoma. J Clin Oncol. 2019;37(18):1561-1573.
3. Park MS, et al. Molecular landscape of salivary gland tumors: Therapeutic implications. Head Neck. 2021;43(1):345-358.