Nhấn mạnh
Thử nghiệm IFM2017-03 đã điều tra tính an toàn và hiệu quả của chế độ điều trị tiết kiệm dexamethasone kết hợp daratumumab với lenalidomide so với chế độ điều trị tiêu chuẩn lenalidomide-dexamethasone ở bệnh nhân già yếu mới chẩn đoán bệnh đa u tủy. Nghiên cứu này phát hiện rằng việc giới hạn dexamethasone chỉ trong hai chu kỳ đầu tiên, trong khi duy trì daratumumab và lenalidomide, đã kéo dài đáng kể thời gian sống không tiến triển (PFS) và có hồ sơ an toàn tương đương. Chế độ điều trị này cung cấp một phương pháp điều trị hứa hẹn được điều chỉnh phù hợp với nhu cầu độc đáo của nhóm bệnh nhân già yếu.
Nền tảng nghiên cứu
Bệnh đa u tủy (MM) chủ yếu ảnh hưởng đến người lớn tuổi, với một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân thể hiện tình trạng yếu đuối—được đặc trưng bởi giảm dự trữ sinh lý và tăng nhạy cảm với các sự cố bất lợi. Tình trạng yếu đuối ở bệnh nhân MM mới chẩn đoán liên quan đến kết quả kém hơn do tăng độc tính, ngừng điều trị và các bệnh đồng mắc. Các chế độ điều trị tiêu chuẩn thường bao gồm dexamethasone, một glucocorticoid hiệu quả trong MM nhưng được biết đến với việc gây ra các tác dụng phụ đáng kể như ức chế miễn dịch, tăng đường huyết, rối loạn tâm trạng và suy yếu cơ bắp, có thể đặc biệt nguy hiểm đối với bệnh nhân già yếu.
Daratumumab, một kháng thể đơn dòng nhắm vào CD38, kết hợp với lenalidomide, một thuốc điều hòa miễn dịch, đại diện cho một chiến lược điều trị hiệu quả trong MM mới chẩn đoán. Tuy nhiên, liều lượng tối ưu và sự kết hợp, đặc biệt là về mức độ tiếp xúc với glucocorticoid ở bệnh nhân yếu, vẫn chưa rõ ràng trước khi có nghiên cứu này. Thử nghiệm IFM2017-03 được thiết kế để giải quyết khoảng trống này bằng cách kiểm tra xem liệu chế độ điều trị tiết kiệm dexamethasone có thể cải thiện kết quả mà không làm compromit an toàn hay không.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng, mở nhãn, giai đoạn 3, đa trung tâm được thực hiện tại 61 trung tâm trong mạng lưới Intergroup Francophone of Myeloma. Bệnh nhân đủ điều kiện là những người từ 65 tuổi trở lên mắc bệnh đa u tủy mới chẩn đoán và có điểm yếu đuối 2 hoặc cao hơn theo thước đo thay thế của Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Các bệnh nhân được ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 vào nhóm tiết kiệm dexamethasone hoặc nhóm đối chứng. Nhóm tiết kiệm dexamethasone nhận daratumumab (1800 mg tiêm dưới da) cộng với lenalidomide uống (25 mg mỗi ngày trong 21 ngày của mỗi chu kỳ 28 ngày) cùng với dexamethasone 20 mg hàng tuần chỉ trong hai chu kỳ đầu tiên. Nhóm đối chứng được điều trị với lenalidomide uống (25 mg mỗi ngày liên tục) cộng với dexamethasone (20 mg hàng tuần) trong suốt quá trình điều trị. Việc ngẫu nhiên được phân tầng theo giai đoạn International Staging System (ISS), tuổi và trung tâm.
Mục tiêu chính là thời gian sống không tiến triển (PFS), được định nghĩa là thời gian từ lúc ngẫu nhiên đến khi bệnh tiến triển hoặc tử vong. Các đánh giá thứ cấp bao gồm an toàn và khả năng dung nạp trên tất cả bệnh nhân đã tiếp xúc với ít nhất một liều thuốc nghiên cứu.
Kết quả chính
Từ tháng 10 năm 2019 đến tháng 7 năm 2021, 335 bệnh nhân đã được sàng lọc và 295 bệnh nhân đã được tuyển chọn và ngẫu nhiên (200 vào nhóm tiết kiệm dexamethasone; 95 vào nhóm đối chứng). Độ tuổi trung bình là 81 tuổi (IQR 77–84), với 61% trên 80 tuổi, phản ánh một nhóm bệnh nhân già yếu thực sự. Phân phối giới tính cân đối.
Sau thời gian theo dõi trung bình 46,3 tháng, chế độ điều trị tiết kiệm dexamethasone đã chứng minh sự cải thiện đáng kể về PFS trung bình 53,4 tháng (95% CI, 35,3 đến chưa đạt) so với 22,5 tháng (95% CI, 16,5–39,0) trong nhóm đối chứng. Điều này tương đương với tỷ lệ nguy cơ (HR) là 0,51 (95% CI, 0,37–0,70; p < 0,0001), chỉ ra việc giảm 49% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong.
Về an toàn, các sự cố bất lợi (AEs) cấp độ 3–5 được ghi nhận ở cả hai nhóm, với tình trạng trung bạch cầu giảm gặp nhiều hơn ở nhóm tiết kiệm dexamethasone (55% so với 24%), có thể phản ánh tác dụng điều hòa miễn dịch của daratumumab. Tỷ lệ nhiễm trùng giữa các nhóm tương đương (19% so với 21%). Các sự cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 63% nhóm dexamethasone và 69% nhóm đối chứng. Tử vong do AEs tương tự nhau ở 12% và 13%, tương ứng, với các sự cố xuất hiện do điều trị cấp độ 5 thấp ngang nhau (2% mỗi nhóm).
Đáng chú ý, việc giảm tiếp xúc với dexamethasone không làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng hay tử vong do điều trị. Sự cải thiện PFS kết hợp với hồ sơ an toàn có thể quản lý gợi ý khả năng dung nạp và hiệu quả vượt trội của chế độ điều trị tiết kiệm dexamethasone ở bệnh nhân già yếu.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm này cung cấp bằng chứng thuyết phục để xem xét lại việc sử dụng truyền thống của glucocorticoid kéo dài trong điều trị bệnh nhân già yếu mắc MM mới chẩn đoán. Độc tính phụ thuộc liều của dexamethasone có thể làm trầm trọng thêm tình trạng yếu đuối và giảm sự tuân thủ điều trị. Bằng cách giới hạn dexamethasone chỉ trong hai chu kỳ đầu tiên, chế độ điều trị IFM2017-03 giữ được sự hiệp đồng chống u tủy của lenalidomide và daratumumab trong khi giảm thiểu tác hại liên quan đến glucocorticoid.
Mặc dù tăng trung bạch cầu giảm ở nhóm thử nghiệm, tỷ lệ nhiễm trùng không tăng đáng kể, nhấn mạnh các chiến lược chăm sóc hỗ trợ và giám sát nhiễm trùng hiệu quả. Các kết quả này phù hợp với dữ liệu đang tăng lên hỗ trợ việc giảm thiểu hoặc loại bỏ dexamethasone trong một số chế độ điều trị MM.
Hạn chế bao gồm thiết kế mở nhãn và tiềm năng thiên lệch lựa chọn do tuyển chọn bệnh nhân có tình trạng yếu đuối, tuy nhiên, cách tiếp cận thực tế của thử nghiệm tăng cường tính liên quan lâm sàng. Kết quả có khả năng thay đổi thực hành, nhưng tính áp dụng thực tế cần được xác nhận trong các dân số và môi trường chăm sóc sức khỏe đa dạng.
Kết luận
Thử nghiệm IFM2017-03 xác định rằng chế độ điều trị tiết kiệm dexamethasone của daratumumab cộng với lenalidomide cải thiện đáng kể thời gian sống không tiến triển so với lenalidomide-dexamethasone liên tục ở bệnh nhân già yếu mắc bệnh đa u tủy mới chẩn đoán. Cách tiếp cận này giảm thiểu tiếp xúc với glucocorticoid, giảm độc tính mà không làm compromit hiệu quả hoặc tăng tử vong, từ đó giải quyết một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng trong nhóm bệnh nhân dễ bị tổn thương này.
Bác sĩ nên xem xét lenalidomide cộng với daratumumab với liều dexamethasone giới hạn là một lựa chọn điều trị tuyến đầu cho bệnh nhân già yếu, điều chỉnh liệu pháp để tối ưu hóa sự cân bằng giữa hiệu quả và khả năng dung nạp. Cần thêm các nghiên cứu để đánh giá kết quả dài hạn, chất lượng cuộc sống và tích hợp với các liệu pháp đa u tủy mới nổi.
Quỹ tài trợ và đăng ký
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Johnson & Johnson. Thử nghiệm lâm sàng đã được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã số NCT03993912.
Tài liệu tham khảo
Manier S, Lambert J, Hulin C, Macro M, Laribi K, Araujo C, Pica GM, Touzeau C, Godmer P, Slama B, Karlin L, Orsini Piocelle F, Dib M, Sanhes L, Morel P, El Yamani A, Tiab M, Tabrizi R, Richez V, Garderet L, Royer B, Bareau B, Mariette C, Fleck E, Robu D, Calmettes C, Rigaudeau S, Demarquette H, Frenzel L, Decaux O, Mohty M, Arnulf B, Bigot N, Perrot A, Corre J, Mary JY, Avet-Loiseau H, Moreau P, Leleu X, Facon T. An toàn và hiệu quả của chế độ điều trị tiết kiệm dexamethasone với daratumumab và lenalidomide ở bệnh nhân yếu đuối và mắc bệnh đa u tủy mới chẩn đoán (IFM2017-03): một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng, mở nhãn, đa trung tâm, giai đoạn 3. Lancet Oncol. 2025 Oct;26(10):1323-1333. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00280-3. PMID: 41038184.