Nổi bật
- Thử nghiệm giai đoạn 2 REST đã đánh giá phác đồ bốn thuốc sử dụng Isatuximab, Bortezomib hàng tuần, Lenalidomide và Dexamethasone có giới hạn cho bệnh nhân mới được chẩn đoán đa u tủy (NDMM) không đủ điều kiện cấy ghép.
- Đạt được thời gian điều trị trung bình là 22 tháng với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn không còn bệnh di căn đo được (MRD) là 37%, chỉ ra sự thuyên giảm sâu và bền vững.
- Phác đồ này thể hiện độ an toàn có thể quản lý được với việc sử dụng Dexamethasone có giới hạn, giảm các biến chứng liên quan đến corticosteroid như nhiễm trùng.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Đa u tủy (MM) chủ yếu ảnh hưởng đến bệnh nhân cao tuổi, thường không đủ điều kiện để thực hiện cấy ghép tế bào gốc tạo máu tự thân (HSCT) do mắc các bệnh kèm theo hoặc suy yếu. Mặc dù việc đưa kháng thể đơn dòng chống CD38 vào điều trị đầu tiên đã cải thiện kết quả ở bệnh nhân MM đủ điều kiện cấy ghép, nhưng bằng chứng về các phác đồ tối ưu cho nhóm bệnh nhân không đủ điều kiện cấy ghép vẫn còn hạn chế. Theo truyền thống, tiêu chuẩn điều trị bao gồm các chất ức chế proteasome như Bortezomib và các thuốc điều hòa miễn dịch như Lenalidomide, thường kết hợp với corticosteroid như Dexamethasone. Tuy nhiên, việc sử dụng corticosteroid kéo dài có liên quan đến nguy cơ nhiễm trùng tăng cao, đặc biệt ở người lớn tuổi có hệ miễn dịch suy yếu. Vì vậy, các chiến lược mới cân bằng giữa hiệu quả và độ an toàn với việc sử dụng corticosteroid có giới hạn là cần thiết cho nhóm bệnh nhân dễ bị tổn thương này.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm REST là một nghiên cứu giai đoạn 2, đơn nhánh, đa trung tâm, tuyển chọn người lớn mới được chẩn đoán MM không đủ điều kiện cấy ghép do tuổi tác cao hoặc mắc các bệnh kèm theo, bao gồm cả những người có trạng thái hoạt động theo thang điểm ECOG lên đến 3 nếu liên quan đến MM. Bệnh nhân phải có bệnh có thể đo lường theo tiêu chí của Nhóm Công tác Đa u tủy Quốc tế (IMWG). Điều trị bao gồm chu kỳ 28 ngày với Isatuximab tiêm tĩnh mạch 10 mg/kg hàng tuần trong chu kỳ 1 (ngày 1, 8, 15 và 22), sau đó hai lần mỗi tuần cho chu kỳ 2 đến 18. Bortezomib được tiêm dưới da hàng tuần 1.3 mg/m2 vào ngày 1, 8 và 15 trong chu kỳ 1 đến 8, trong khi Lenalidomide được uống 25 mg từ ngày 1 đến 21 liên tục cho đến khi bệnh tiến triển. Dexamethasone được giới hạn ở 20 mg uống vào ngày 1, 8, 15 và 22, nhưng chỉ trong hai chu kỳ đầu tiên, nhằm tối thiểu hóa độc tính liên quan đến corticosteroid.
Điểm cuối chính là đạt được đáp ứng hoàn toàn không còn bệnh di căn đo được (CR), được đánh giá bằng kỹ thuật phân tích dòng tế bào thế hệ tiếp theo với độ nhạy phát hiện 1 × 10-5 tế bào tương hỗ ác tính, được đánh giá tại hoặc sau chu kỳ 18. Kiểm tra MRD được thực hiện cho tất cả bệnh nhân đạt ít nhất CR trước chu kỳ 19 và những người có đáp ứng phần lớn rất tốt tại chu kỳ 19. Tất cả bệnh nhân bắt đầu điều trị đều được bao gồm trong phân tích hiệu quả và độ an toàn. Thử nghiệm đã được đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT04939844).
Kết quả chính
Từ ngày 30 tháng 6 năm 2021 đến ngày 19 tháng 1 năm 2023, REST đã tuyển chọn 51 bệnh nhân (27 nữ, 24 nam) với độ tuổi trung bình là 77 tuổi (khoảng tứ phân vị 73.5–80 tuổi), đại diện cho nhóm bệnh nhân MM cao tuổi không đủ điều kiện cấy ghép. Trong số này, 39 bệnh nhân đã hoàn thành 18 chu kỳ điều trị theo quy định; hai người đã ngừng điều trị trước nhưng tiếp tục theo dõi theo quy định. Thời gian tiếp xúc điều trị trung bình là 22 tháng.
Tại thời điểm theo dõi trung bình là 27 tháng, 19 bệnh nhân (37%; khoảng tin cậy 95% 25.3–51.0) đạt được đáp ứng hoàn toàn không còn bệnh di căn đo được, phản ánh sự tiêu diệt sâu của tế bào tương hỗ ác tính. Bệnh tiến triển hoặc tử vong xảy ra ở 18 bệnh nhân (35%), và tỷ lệ tử vong tổng cộng là 16% (8 bệnh nhân). Các kết quả này khẳng định độ bền và hoạt động mạnh mẽ của phác đồ bốn thuốc trong nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao này.
Đánh giá độ an toàn cho thấy các sự cố bất lợi cấp độ 3-4 thường xuyên, phù hợp với điều trị MM và tình trạng suy yếu của nhóm bệnh nhân. Phổ biến nhất là giảm bạch cầu trung tính ở 55% và nhiễm trùng ở 41% bệnh nhân, nhấn mạnh các thách thức miễn dịch ở bệnh nhân cao tuổi mặc dù sử dụng corticosteroid có giới hạn. Giảm tiểu cầu được ghi nhận ở 22%, với 48 sự cố bất lợi nghiêm trọng cấp độ 3 hoặc cao hơn được báo cáo ở 53% bệnh nhân. Tỷ lệ ngừng điều trị trước chu kỳ 19 là 27%, chủ yếu do bệnh tiến triển (16%) và sự cố bất lợi (8%). Hai trường hợp tử vong liên quan đến điều trị đã được ghi nhận—một do viêm phổi và một do nhiễm trùng huyết—nhấn mạnh rủi ro liên tục trong môi trường này.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm REST cung cấp những hiểu biết lâm sàng quan trọng về khả năng đưa kháng thể chống CD38 Isatuximab vào nền tảng Bortezomib và Lenalidomide với việc giảm đáng kể tiếp xúc corticosteroid ở bệnh nhân cao tuổi không đủ điều kiện cấy ghép. Hầu hết các phác đồ bốn thuốc tiêu chuẩn bao gồm việc sử dụng Dexamethasone kéo dài, có thể làm tăng tình trạng miễn dịch suy yếu, không dung nạp glucose và các bệnh lý khác liên quan đến corticosteroid, đặc biệt là vấn đề đối với nhóm bệnh nhân này.
Việc đạt được tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn không còn bệnh di căn đo được 37% là đáng chú ý, đặc biệt là khi xem xét độ tuổi cao và tình trạng suy yếu của nhóm bệnh nhân, phù hợp với các tiến bộ gần đây nhấn mạnh rằng MRD âm tính là dấu hiệu thay thế cho sự sống còn không tiến triển và tổng thể tốt hơn trong MM. Việc bao gồm Bortezomib hàng tuần, cho phép cường độ liều lượng mà giảm nguy cơ thần kinh ngoại biên so với liều lượng hai lần mỗi tuần, càng tối ưu hóa khả năng dung nạp.
Hạn chế của thử nghiệm bao gồm thiết kế đơn nhánh, đòi hỏi xác nhận trong các so sánh ngẫu nhiên. Hơn nữa, theo dõi dài hạn là cần thiết để đánh giá lợi ích sống còn bền vững và độc tính muộn. Tuy nhiên, độ an toàn, bao gồm tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính và nhiễm trùng có thể quản lý được mặc dù độ tuổi cao, hỗ trợ khả năng áp dụng trong thực tế của phác đồ. Chiến lược giảm corticosteroid này phù hợp tốt với xu hướng mới nhằm cá nhân hóa cường độ điều trị dựa trên sức khỏe và khả năng chịu đựng của bệnh nhân.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 2 REST khẳng định rằng điều trị đầu tiên với Isatuximab, Bortezomib hàng tuần, Lenalidomide và Dexamethasone có giới hạn là một lựa chọn hiệu quả và có thể dung nạp được cho bệnh nhân cao tuổi mới được chẩn đoán đa u tủy không đủ điều kiện cấy ghép HSCT. Phác đồ này đạt được sự thuyên giảm có ý nghĩa không còn bệnh di căn đo được đồng thời có thể giảm các biến chứng liên quan đến việc sử dụng corticosteroid kéo dài.
Các kết quả này có thể ảnh hưởng đến các giao thức tiêu chuẩn trong tương lai và hỗ trợ việc đưa kháng thể chống CD38 rộng rãi hơn vào nhóm bệnh nhân dễ bị tổn thương này. Các nghiên cứu đang diễn ra và trong tương lai nên tập trung vào việc xác nhận các kết quả này và tối ưu hóa trình tự điều trị để tối đa hóa hiệu quả đồng thời giảm độc tính ở người cao tuổi.
Tài liệu tham khảo
1. Askeland FB, Haukås E, Slørdahl TS, et al. Isatuximab, bortezomib, lenalidomide, and limited dexamethasone in patients with transplant-ineligible multiple myeloma (REST): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2025;12(2):e120-e127. doi:10.1016/S2352-3026(24)00347-8
2. Kumar SK, Callander N, Hillengass J, et al. Multiple myeloma, version 3.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(10):1685-1717. doi:10.6004/jnccn.2020.0046
3. Landgren O, Rajkumar SV. New strategies in multiple myeloma: precision medicine at the front line. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1231-1235. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3220
4. Moreau P, et al. Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med. 2019;380(22):2104-2115. doi:10.1056/NEJMoa1817240