Nổi bật
Obicetrapib, một chất ức chế cholesteryl ester transfer protein (CETP) dạng uống, làm giảm đáng kể nồng độ trong huyết tương của dấu hiệu sinh học bệnh Alzheimer (AD) phosphorylated tau-217 (p-tau217) ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (ASCVD), đặc biệt là những người mang gen ApoE4 có nguy cơ cao. Nghiên cứu phụ này từ thử nghiệm giai đoạn 3 BROADWAY tiết lộ một cách tiếp cận phòng ngừa mới cho AD ở nhóm dân số dễ bị tổn thương này. Obicetrapib cũng điều chỉnh thuận lợi các dấu hiệu sinh học liên quan đến AD khác, bao gồm tỷ lệ p-tau217/Aß42:40, glial fibrillary acidic protein (GFAP), và neurofilament light chain (NfL), cho thấy các tác dụng bảo vệ thần kinh rộng lớn hơn liên quan đến việc ức chế CETP.
Bối cảnh: Gánh nặng bệnh tật và lý do
Bệnh Alzheimer là một thách thức lớn về sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới, với không có liệu pháp phòng ngừa xác định nào được phê duyệt cho những người có nguy cơ cao. Bệnh tim mạch và Alzheimer có các yếu tố nguy cơ chồng chéo, và kiểu gen apolipoprotein E4 (ApoE4) đại diện cho một yếu tố di truyền quan trọng liên quan đến nguy cơ tăng cao của cả ASCVD và AD. Rối loạn mỡ máu, đặc biệt là mức cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C) cao và sự thay đổi trong hồ sơ cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL-C), góp phần vào bệnh lý trong cả hai bệnh.
Các tiến bộ gần đây cho thấy rằng chuyển hóa cholesterol ảnh hưởng đến sự tích tụ amyloid-beta (Aß), phosphorylation tau, căng thẳng oxi hóa và viêm não—all marks of AD. Các chất ức chế CETP, ban đầu được phát triển để cải thiện hồ sơ mỡ máu trong bệnh tim mạch, đã nổi lên như những ứng viên hứa hẹn để điều chỉnh nguy cơ AD bằng cách tăng HDL-C và cải thiện chức năng HDL, có thể tăng cường quá trình thanh lọc amyloid và giảm chấn thương não do oxi hóa. Obicetrapib, một chất ức chế CETP mạnh mẽ, hiệu quả làm giảm LDL-C và tăng HDL-C, mở đường để điều tra ứng dụng tái sử dụng của nó cho việc bảo vệ thần kinh ở bệnh nhân ASCVD.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu phụ này được nhúng trong thử nghiệm BROADWAY, một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 toàn cầu, song song mù đôi, đối chứng giả dược, đánh giá hiệu quả giảm LDL-C của obicetrapib ở người lớn mắc ASCVD đã được xác định và/hoặc dị hợp tử hypercholesterolemia gia đình (HeFH) mà LDL-C vẫn cao bất chấp các liệu pháp giảm mỡ máu tối đa đã được dung nạp. Thực hiện tại 188 trung tâm trên khắp Trung Quốc, châu Âu, Nhật Bản và Hoa Kỳ từ năm 2021 đến 2024, tổng cộng 2530 người tham gia đã được tuyển chọn.
Đối với nghiên cứu phụ về dấu hiệu sinh học Alzheimer, 1535 người tham gia có kiểu gen ApoE được biết và p-tau217 trong huyết tương được đo ở thời điểm cơ bản và sau 12 tháng đã được phân tích. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa 2:1 để nhận hoặc obicetrapib 10 mg dạng uống hàng ngày hoặc giả dược trong 12 tháng. Các dấu hiệu sinh học AD trong huyết tương—p-tau217, p-tau181, tỷ lệ p-tau217/Aß42:40, GFAP, và NfL—được lượng hóa bằng các bài kiểm tra mảng đơn phân tử (SIMOA) nhạy cảm cao ở thời điểm cơ bản và cuối nghiên cứu.
Kết quả chính
Nhóm nghiên cứu có tuổi trung vị là 67 tuổi, và 67.0% là nam giới. Mức p-tau217 ở thời điểm cơ bản thay đổi đáng kể theo kiểu gen ApoE, với những người mang gen ApoE4 có mức độ cao hơn, và những người mang gen ApoE4/E4 có nồng độ p-tau217 trung vị cao nhất (0.56 pg/mL).
Trong 12 tháng, việc điều trị bằng obicetrapib làm giảm đáng kể sự gia tăng của p-tau217 trong huyết tương so với giả dược, với mức tăng trung bình điều chỉnh lần lượt là 2.09% so với 4.94% (P = 0.025). Phân loại theo kiểu gen ApoE tiết lộ lợi ích đáng kể ở những người mang gen ApoE4: obicetrapib hạn chế mức tăng trung bình của p-tau217 xuống 1.92%, so với 6.91% với giả dược (P = 0.041). Đáng chú ý, trong số những người mang gen ApoE4 đồng hợp tử (ApoE4/E4), obicetrapib đã gây ra mức giảm trung bình điều chỉnh 7.81% của p-tau217, trái ngược với mức tăng 12.67% trong nhóm giả dược—một sự khác biệt điều trị đáng kể -20.48% (P = 0.010).
Các dấu hiệu sinh học thứ cấp đã xác nhận các kết quả này. Obicetrapib đã hạn chế đáng kể sự gia tăng của tỷ lệ p-tau217/Aß42:40 (2.51% so với 6.55%, P = 0.004), một dấu hiệu quan trọng phản ánh phosphorylation tau so với bệnh lý amyloid. Ở những người mang gen ApoE4/E4, các sự giảm đáng kể hoặc hạn chế sự gia tăng đã được quan sát thấy đối với GFAP (-6.39% so với +8.85%, P = 0.006) và NfL (-10.49% so với +6.82%, P = 0.020), các dấu hiệu chỉ ra sự kích hoạt của tế bào sao và chấn thương tế bào thần kinh.
Các phân tích tương quan đã cho thấy mối quan hệ nghịch đảo mạnh mẽ (r = -0.64) giữa nồng độ obicetrapib trong huyết tương ở cuối nghiên cứu và sự cải thiện dấu hiệu sinh học, củng cố việc ức chế CETP là động lực cơ chế, mặc dù không thể loại trừ các tác dụng đa hướng.
Bình luận chuyên gia
Công trình tiên phong này cung cấp bằng chứng lâm sàng đầu tiên cho thấy một chất ức chế CETP dạng uống có thể điều chỉnh các dấu hiệu sinh học cụ thể của AD trong huyết tương, đặc biệt là p-tau217, một dấu hiệu đã được xác minh của bệnh lý tau dự đoán mạnh mẽ sự tiến triển lâm sàng trong AD. Kết quả này đặc biệt thuyết phục ở những người mang gen ApoE4, những người mang nguy cơ di truyền cao nhất và hiện chưa có liệu pháp phòng ngừa hiệu quả.
Từ góc độ cơ chế, việc tăng cường số lượng và chất lượng của HDL—do đó thúc đẩy quá trình thanh lọc amyloid, khả năng chống oxi hóa, và giảm nhẹ các chuỗi viêm thần kinh—có thể giải thích các tác dụng của obicetrapib. Sự giảm GFAP và NfL cho thấy sự bảo vệ thần kinh bên cạnh các tác dụng của mỡ máu.
Tuy nhiên, vẫn còn những câu hỏi quan trọng. Sự cải thiện dấu hiệu sinh học không thể thay thế cho các kết điểm nhận thức lâm sàng; do đó, các thử nghiệm phòng ngừa AD quy mô lớn cần thiết để xác nhận xem các thay đổi hóa sinh này có chuyển thành lợi ích nhận thức và chức năng cụ thể hay không. Hơn nữa, việc theo dõi lâu dài sẽ rất quan trọng để đánh giá tính bền vững của tác dụng và an toàn.
Hạn chế bao gồm bản chất của nghiên cứu phụ trong dân số thử nghiệm tim mạch, có thể hạn chế tính tổng quát bên ngoài ASCVD. Sự chiếm ưu thế của nam giới và tuổi trung vị khoảng 67 cũng nhấn mạnh nhu cầu về dân số đa dạng hơn trong các nghiên cứu tương lai.
Kết luận
Nghiên cứu phụ của thử nghiệm BROADWAY cung cấp bằng chứng vững chắc rằng obicetrapib, một chất ức chế CETP mạnh mẽ, làm chậm đáng kể sự tiến triển của nhiều dấu hiệu sinh học AD trong huyết tương trong 12 tháng ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch nền. Lợi ích được tăng cường ở những người mang gen ApoE4, đặc biệt là đồng hợp tử, với mức giảm 20.48% điều chỉnh so với giả dược trong nồng độ p-tau217 và sự giảm đều đặn của các dấu hiệu sinh học của bệnh lý amyloid, sự kích hoạt sao và chấn thương tế bào thần kinh.
Những kết quả này cho thấy ức chế CETP là một chiến lược điều trị hứa hẹn để phòng ngừa AD ở các dân số có nguy cơ cao và chứng minh cho các thử nghiệm giai đoạn 3 tiếp theo với các kết điểm lâm sàng tập trung vào nhận thức và sự tiến triển của bệnh. Cách tiếp cận sáng tạo này có thể đáp ứng một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng bằng cách cung cấp một can thiệp dược lý kết nối việc giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch và bệnh thoái hóa thần kinh.
Kinh phí và Đăng ký Thử nghiệm
Thử nghiệm BROADWAY và nghiên cứu phụ của nó được tài trợ bởi nhà tài trợ dược phẩm đang phát triển obicetrapib. Nghiên cứu phụ về dấu hiệu sinh học Alzheimer được xác định trước để đánh giá các kết quả liên quan đến AD.
Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05142722.
Tham khảo
Davidson MH, Szarek M, Scheltens P, Vijverberg E, Hsieh A, Ditmarsch M, Kling D, Curcio D, Nicholls SJ, Ray KK, Cummings JL, Kastelein JJ. Tác dụng của obicetrapib, một chất ức chế cholesteryl ester transfer protein mạnh mẽ, đối với mức p-tau217 ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch. J Prev Alzheimers Dis. 2025 Oct 17:100394. doi: 10.1016/j.tjpad.2025.100394. Epub ahead of print. PMID: 41109840.