Không phải tất cả ‘không xác định’ HBV đều như nhau: Các loại không xác định cụ thể mang theo nguy cơ HCC dài hạn đáng kể hơn

Nhấn mạnh

– Trong một nghiên cứu hồi cứu đa quốc gia về 1.986 bệnh nhân mắc viêm gan B mãn tính không xác định (94,2% người châu Á), nguy cơ HCC dài hạn thay đổi đáng kể giữa các loại không xác định được quy định trước, với tỷ lệ mắc tích lũy trong 20 năm dao động từ 1,9% đến 36,2%.

– Các loại không xác định dương tính HBeAg có nồng độ HBV DNA cao nhưng ALT thấp (loại 1) và ALT 1–2×ULN (loại 2) có nguy cơ HCC điều chỉnh cao nhất so với tham chiếu rủi ro thấp (loại 8): aHR 40,1 và 25,1, tương ứng.

– Sự chuyển đổi từ không xác định sang giai đoạn dung nạp miễn dịch hoặc hoạt động miễn dịch liên quan đến tỷ lệ mắc HCC tích lũy cao hơn đáng kể so với sự chuyển đổi sang giai đoạn không hoạt động miễn dịch, hỗ trợ phân loại rủi ro dựa trên giai đoạn và xem xét việc điều trị kháng virus sớm cho các đường rủi ro cao.

Nền tảng

Nhiễm vi-rút viêm gan B mãn tính (HBV) là không đồng nhất theo thời gian. Các giai đoạn lâm sàng truyền thống—dung nạp miễn dịch, hoạt động miễn dịch, không hoạt động miễn dịch và dương tính hoặc âm tính HBeAg—giúp hướng dẫn điều trị kháng virus và giám sát. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân không phù hợp hoàn toàn vào các danh mục đó và được gắn nhãn là “không xác định”. Nhóm không xác định này là không đồng nhất về mặt lâm sàng và lịch sử tự nhiên của nó, đặc biệt là nguy cơ HCC dài hạn, chưa được mô tả đầy đủ. Hướng dẫn điều trị hiện tại (AASLD, EASL) sử dụng ALT, HBV DNA, tình trạng HBeAg và xơ gan để quyết định điều trị; vẫn còn sự không chắc chắn về việc bệnh nhân không xác định nào nên được theo dõi và ai nên được đề nghị điều trị kháng virus.

Thiết kế nghiên cứu

Huang và cộng sự đã thực hiện một phân tích hồi cứu đa quốc gia bao gồm 1.986 bệnh nhân mắc CHB không xác định từ chín quốc gia/vùng lãnh thổ (94,2% người châu Á). Bệnh nhân được phân loại ở thời điểm cơ bản thành các loại không xác định bằng cách sử dụng các biến thông thường: tình trạng kháng nguyên e của viêm gan B (HBeAg), men gan alanine aminotransferase (ALT) so với giới hạn trên bình thường (ULN), và mức HBV DNA. Một nhóm phụ (loại 10) cũng bao gồm đánh giá mô học (viêm/xơ gan trung bình đến nặng) mặc dù tải lượng vi-rút thấp. Điểm cuối chính là tỷ lệ mắc HCC tích lũy dài hạn; các phân tích so sánh các loại không xác định cơ bản và quá trình chuyển đổi giai đoạn (tức là cách bệnh nhân thay đổi sang các giai đoạn chuẩn theo thời gian). Phân tích hồi quy Cox đa biến điều chỉnh các biến số phụ đánh giá nguy cơ HCC tương đối theo loại. Các phân tích độ nhạy được thực hiện sử dụng ngưỡng hướng dẫn của châu Âu (EASL 2017) cũng như tiêu chuẩn AASLD 2018.

Kết quả chính

Bộ phận tổng thể và phân bố loại

Phần lớn bệnh nhân không xác định là âm tính HBeAg (84,9%) theo hướng dẫn AASLD 2018. Bộ phận này cho phép so sánh trực tiếp giữa các phép tổ hợp không xác định lâm sàng có khả năng, cho phép đánh giá rủi ro ở cấp độ nhóm phụ thay vì coi CHB không xác định là một thực thể duy nhất.

Tỷ lệ mắc HCC dài hạn theo loại không xác định ban đầu

Tỷ lệ mắc HCC tích lũy trong 20 năm thay đổi đáng kể theo loại. Sử dụng phân loại dựa trên AASLD, các cực đoan là:

• Loại 1 (dương tính HBeAg; ALT <1×ULN; HBV DNA 20.000–10^6 IU/mL): tỷ lệ mắc HCC trong 20 năm 36,2%.
• Loại 8 (âm tính HBeAg; ALT 1–2×ULN; HBV DNA <2.000 IU/mL): tỷ lệ mắc HCC trong 20 năm 1,9%.
• Bệnh nhân vẫn không xác định trong quá trình theo dõi: tỷ lệ mắc trong 20 năm 4,7%.

Quá trình chuyển đổi giai đoạn và nguy cơ HCC

Nguy cơ cũng phụ thuộc vào giai đoạn mà bệnh nhân chuyển đổi:

• Chuyển đổi sang giai đoạn dung nạp miễn dịch: tỷ lệ mắc HCC tích lũy trong 15 năm 16,5%.
• Chuyển đổi sang giai đoạn hoạt động miễn dịch: tỷ lệ mắc HCC tích lũy trong 20 năm 13,7%.
• Chuyển đổi sang giai đoạn không hoạt động miễn dịch: tỷ lệ mắc HCC tích lũy trong 20 năm 2,5%.

So sánh điều chỉnh

Trong các mô hình đa biến sử dụng loại 8 làm tham chiếu, nguy cơ HCC cao đáng kể được quan sát ở một số loại không xác định:

• Loại 1 (dương tính HBeAg, HBV DNA cao, ALT thấp): tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh (aHR) = 40,1; p < 0,001.
• Loại 2 (dương tính hoặc âm tính HBeAg với ALT 1–2×ULN và HBV DNA ≥20.000 IU/mL): aHR = 25,1; p < 0,001.
• Loại 9 (âm tính HBeAg, ALT >2×ULN, HBV DNA <2.000 IU/mL): aHR = 4,6; p = 0,032.
• Loại 10 (âm tính HBeAg, ALT <1×ULN, HBV DNA <2.000 IU/mL nhưng có viêm/xơ gan trung bình đến nặng trên mô học): aHR = 7,3; p = 0,033.

Các phân tích độ nhạy áp dụng ngưỡng EASL 2017 cho thấy sự khác biệt hướng giống nhau về nguy cơ HCC giữa các loại không xác định, hỗ trợ sự ổn định đối với sự biến đổi định nghĩa hướng dẫn.

Ý nghĩa đối với giám sát và điều trị

Dữ liệu xác định một nhóm bệnh nhân được gắn nhãn là không xác định có nguy cơ HCC tương đương hoặc cao hơn so với các nhóm truyền thống được chỉ định cho điều trị kháng virus và giám sát HCC. Đặc biệt, các loại không xác định dương tính HBeAg có HBV DNA cao nhưng ALT thấp (loại 1) và những loại có tăng nhẹ ALT và HBV DNA cao (loại 2) mang rủi ro HCC dài hạn rất cao. Ngoài ra, bệnh nhân có HBV DNA thấp nhưng viêm/xơ gan mô học đáng kể (loại 10) và những bệnh nhân có ALT cao mặc dù HBV DNA thấp (loại 9) có nguy cơ cao hơn so với tham chiếu rủi ro thấp.

Bình luận và diễn giải chuyên gia

Các phát hiện này thách thức giả định rằng tình trạng “không xác định” đều mang lại rủi ro trung bình hoặc thấp. Nghiên cứu có bộ phận lớn, đa dạng về địa lý và theo dõi dài hạn cho phép phân loại có ý nghĩa. Nhiều cơ chế sinh học và lâm sàng có thể giải thích các quan sát. Sự nhân bản HBV cao trong môi trường có tăng ALT tối thiểu (phenotype dung nạp miễn dịch điển hình) có thể dẫn đến tương tác vi-rút-chủ chủ kéo dài, thúc đẩy ung thư hóa, đặc biệt khi HBeAg tồn tại. Ngược lại, bệnh nhân có HBV DNA huyết thanh thấp nhưng viêm/xơ gan đáng kể có thể có tổn thương gan tích lũy tăng nguy cơ HCC mặc dù tải lượng vi-rút hiện tại thấp.

Từ góc độ hướng dẫn và thực hành lâm sàng, dữ liệu hỗ trợ đánh giá rủi ro tinh tế hơn trong CHB không xác định: (1) phân loại bệnh nhân không xác định theo HBeAg, HBV DNA, ALT và tình trạng xơ gan/viêm gan; (2) nhận biết rằng một số loại không xác định (đặc biệt là loại 1 và 2) có nguy cơ HCC cao đến mức có thể xem xét điều trị kháng virus sớm hơn so với khuyến nghị hiện tại; và (3) tăng cường giám sát HCC ở các nhóm không xác định có rủi ro cao.

Điểm mạnh của nghiên cứu

Điểm mạnh bao gồm kích thước bộ phận, đại diện đa quốc gia, theo dõi dài hạn (lên đến 20 năm), định nghĩa loại được chỉ định trước phù hợp với ngưỡng hướng dẫn thực tế, và điều chỉnh đa biến và phân tích độ nhạy duy trì kết quả qua các phương pháp phân loại.

Hạn chế

Các hạn chế quan trọng cần cân nhắc. Nghiên cứu là hồi cứu và quan sát, vì vậy sự nhiễu loạn không được đo và thiên lệch chọn lựa là có thể. Bộ phận chủ yếu là người châu Á (94,2%), có thể hạn chế tính tổng quát đối với các nhóm dân tộc khác có kiểu gen HBV và nguy cơ HCC cơ bản khác nhau. Định nghĩa của ALT ULN thay đổi theo thời gian và giữa các trung tâm; phân loại tại một thời điểm có thể phân loại sai hoạt động bệnh không ổn định. Tiếp xúc điều trị trong quá trình theo dõi (thời gian, tuân thủ, sức mạnh thuốc) có thể sửa đổi nguy cơ HCC trễ và cần diễn giải cẩn thận. Cuối cùng, mặc dù mối liên hệ mạnh mẽ đối với một số loại, suy luận nhân quả rằng điều trị kháng virus sẽ giảm HCC ở các loại không xác định cụ thể này yêu cầu đánh giá triển vọng.

Ý nghĩa lâm sàng và khuyến nghị

Đối với các bác sĩ lâm sàng quản lý bệnh nhân mắc CHB không xác định, các điểm cần lưu ý thực tế là:

• Không coi “không xác định” là nhãn rủi ro thấp đồng nhất. Đánh giá HBeAg, HBV DNA định lượng, xu hướng ALT và xơ gan (bằng các xét nghiệm không xâm lấn hoặc mô học) để phân loại rủi ro.
• Bệnh nhân đáp ứng các hồ sơ rủi ro cao không xác định (đặc biệt là loại 1 và 2 trong nghiên cứu này) xứng đáng có ngưỡng thấp để thảo luận về điều trị kháng virus và có thể hưởng lợi từ việc tham gia vào các chương trình giám sát HCC nâng cao.
• Người có HBV DNA thấp nhưng xơ gan đáng kể hoặc ALT cao (loại 9 và 10) nên được đánh giá cẩn thận; đánh giá xơ gan mô học hoặc đàn hồi có thể thay đổi quyết định điều trị.
• Quyết định chia sẻ nên bao gồm các bệnh đồng mắc, tuổi, tiền sử gia đình mắc HCC và sở thích của bệnh nhân cùng với dữ liệu rủi ro mới.

Ý nghĩa nghiên cứu và chính sách

Các kết quả này có thể giúp các ban hướng dẫn xem xét mở rộng tiêu chí điều trị. Các nghiên cứu triển vọng và thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh điều trị kháng virus sớm với theo dõi ở các loại không xác định có rủi ro cao là cần thiết để xác định xem việc điều trị trước khi đáp ứng các tiêu chí hoạt động miễn dịch điển hình có giảm tỷ lệ mắc HCC, cải thiện tử vong và hiệu quả về mặt kinh tế hay không. Hệ thống y tế nên xem xét cách triển khai các thuật toán phân loại rủi ro tinh tế và đảm bảo tiếp cận đánh giá xơ gan và giám sát HCC cho bệnh nhân được tái phân loại là có rủi ro cao hơn.

Kết luận

Huang và cộng sự cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng CHB không xác định là không đồng nhất về nguy cơ HCC dài hạn. Các loại không xác định cụ thể—đặc biệt là dương tính HBeAg với HBV DNA cao và ALT thấp—có tỷ lệ mắc HCC tích lũy và nguy cơ điều chỉnh đáng kể cao hơn so với các loại không xác định có rủi ro thấp. Dữ liệu này hỗ trợ phân loại rủi ro cá nhân hóa trong nhóm không xác định và lập luận cho việc xem xét điều trị kháng virus sớm và giám sát có mục tiêu ở các nhóm có rủi ro cao hơn. Các nghiên cứu triển vọng và thảo luận hướng dẫn là cần thiết để chuyển các phát hiện quan sát này thành thay đổi thực hành.

Các tài liệu tham khảo được chọn

Huang R, Trinh HN, Yasuda S, Chau A, Maeda M, Do AT, Huang DQ, et al. Nguy cơ HCC khác nhau giữa các loại không xác định HBV ở thời điểm cơ bản và theo quá trình chuyển đổi giai đoạn. Gut. 2025 Oct 8;74(11):1873–1882. doi:10.1136/gutjnl-2025-335033. PMID: 40467102.

Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Brown RS Jr, et al. Cập nhật về phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị viêm gan B mãn tính: Hướng dẫn viêm gan B AASLD 2018. Hepatology. 2018;67(4):1560–1599.

European Association for the Study of the Liver. Hướng dẫn lâm sàng EASL 2017 về quản lý nhiễm vi-rút viêm gan B. J Hepatol. 2017;67(2):370–398.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm: Xem bài báo gốc để biết chi tiết nguồn tài trợ và đăng ký bộ phận.