Điểm nổi bật
- Việc bổ sung giải trình tự thế hệ mới bằng metagenomic (metagenomic next-generation sequencing, mNGS) vào xét nghiệm vi sinh thường quy không cải thiện có ý nghĩa điểm DOOR/RADAR chính sau 28 ngày kể từ khi khởi phát nhiễm khuẩn huyết.
- Các tiêu chí đánh giá phụ cho thấy lợi ích đáng kể của mNGS, bao gồm thời gian thở máy ngắn hơn và sốc được hồi phục nhanh hơn.
- Bệnh nhân được chẩn đoán theo định hướng mNGS có chất lượng cuộc sống liên quan sức khỏe cải thiện vào ngày thứ 90 sau nhiễm khuẩn huyết.
- Chi phí y tế trong 180 ngày không tăng khi bổ sung xét nghiệm chẩn đoán mNGS.
Bối cảnh nghiên cứu
Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn vẫn là những nguyên nhân chính gây bệnh nặng trên toàn cầu, đặc trưng bởi đáp ứng của vật chủ với nhiễm trùng bị rối loạn, dẫn đến rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng. Việc xác định sớm và chính xác tác nhân gây bệnh có vai trò then chốt trong định hướng điều trị kháng vi sinh vật đích, cải thiện tiên lượng và giảm sử dụng kháng sinh quá mức. Nuôi cấy vi sinh chuẩn vẫn là nền tảng của chẩn đoán, nhưng thường bị hạn chế bởi thời gian trả kết quả chậm và độ nhạy thấp, đặc biệt trong các trường hợp nhiễm khuẩn huyết âm tính với nuôi cấy. Metagenomics lâm sàng sử dụng giải trình tự thế hệ mới (mNGS) cho phép phát hiện tác nhân gây bệnh bằng cách giải trình tự trực tiếp DNA vi sinh vật tự do từ mẫu máu, qua đó có thể nhận diện phổ tác nhân rộng hơn và nhanh hơn so với các phương pháp quy ước. Tuy nhiên, bằng chứng về việc mNGS có thực sự cải thiện kết cục lâm sàng và tính hiệu quả chi phí hay không vẫn còn hạn chế. Thử nghiệm DigiSep đã giải quyết khoảng trống này bằng cách đánh giá liệu chẩn đoán mNGS bổ trợ có ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng, chi phí y tế và chất lượng cuộc sống liên quan sức khỏe ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng hay không.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm DigiSep là một nghiên cứu can thiệp, ngẫu nhiên, có đối chứng, nhãn mở, đa trung tâm, được thực hiện tại 24 đơn vị hồi sức tích cực ở Đức. Nghiên cứu bao gồm 389 bệnh nhân trưởng thành được chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn. Bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa thành hai nhóm: 200 bệnh nhân được làm xét nghiệm mNGS bổ sung cho xét nghiệm vi sinh theo chăm sóc tiêu chuẩn (nhóm can thiệp), và 189 bệnh nhân chỉ được xét nghiệm vi sinh theo chăm sóc tiêu chuẩn (nhóm chứng). Tiêu chí đánh giá chính là điểm Desirability of Outcome Ranking/Response Adjusted for Duration of Antibiotic Risk (DOOR/RADAR), được đánh giá 28 ngày sau khởi phát nhiễm khuẩn huyết. Các tiêu chí đánh giá phụ bao gồm thời gian thở máy, thời gian đến khi sốc được hồi phục, chất lượng cuộc sống liên quan sức khỏe đo bằng EQ-5D-5L tại 90 ngày, và chi phí y tế trong 180 ngày (ở một phân nhóm bệnh nhân có dữ liệu yêu cầu thanh toán sẵn có).
Phát hiện chính
Tiêu chí đánh giá chính
Nghiên cứu không ghi nhận cải thiện có ý nghĩa thống kê với mNGS ở điểm DOOR/RADAR chính tại 28 ngày sau khởi phát nhiễm khuẩn huyết: nhóm can thiệp có điểm trung bình 3,21 ± 1,54 so với 3,49 ± 1,51 ở nhóm chứng (KTC 95% cho chênh lệch: −0,58 đến 0,03). Điều này cho thấy, theo tiêu chí gộp tích hợp kết cục lâm sàng và thời gian phơi nhiễm kháng sinh, chẩn đoán dựa trên mNGS không làm thay đổi đáng kể kết cục lâm sàng ngắn hạn chung.
Tiêu chí đánh giá phụ
Tuy nhiên, một số kết cục phụ quan trọng có lợi cho nhóm mNGS. Thời gian thở máy giảm có ý nghĩa, trung bình 6,6 ± 9,4 ngày ở nhóm can thiệp so với 9,3 ± 10,6 ngày ở nhóm chứng (KTC 95% cho chênh lệch: −5,03 đến −0,34). Tương tự, sốc được hồi phục nhanh hơn ở bệnh nhân nhận chẩn đoán mNGS (6,9 ± 7,4 ngày) so với nhóm chứng (8,8 ± 8,5 ngày; KTC 95%: −3,75 đến −0,04). Cả hai kết cục này đều là các chỉ dấu có ý nghĩa lâm sàng về hồi phục tại ICU.
Tại thời điểm 90 ngày, chất lượng cuộc sống liên quan sức khỏe đo bằng công cụ EQ-5D-5L cao hơn có ý nghĩa ở nhóm can thiệp (trung bình 0,312 ± 0,386) so với nhóm chứng (0,208 ± 0,373; p = 0,047), cho thấy lợi ích bền vững đối với các kết cục lấy bệnh nhân làm trung tâm.
Chi phí y tế
Trong phân nhóm đã định trước có dữ liệu yêu cầu thanh toán y tế sẵn có (xấp xỉ một phần ba số người tham gia), tổng chi phí y tế trong 180 ngày không khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm, cho thấy chẩn đoán mNGS không làm tăng chi tiêu y tế mặc dù có thêm xét nghiệm.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm DigiSep là một trong những nghiên cứu ngẫu nhiên lớn nhất đánh giá giá trị lâm sàng của mNGS trong quản lý nhiễm khuẩn huyết. Việc không cải thiện có ý nghĩa thống kê ở tiêu chí đánh giá chính dạng gộp nhấn mạnh tính phức tạp khi chứng minh lợi ích ở một quần thể bệnh nhân không đồng nhất, cũng như những thách thức khi tích hợp xét nghiệm mới vào các quy trình lâm sàng đã thiết lập. Sự cải thiện ở các tiêu chí phụ như thời gian thở máy và thời gian sốc được hồi phục gợi ý khả năng mang lại lợi ích sinh lý từ việc phát hiện tác nhân gây bệnh nhanh hơn hoặc chính xác hơn nhờ mNGS.
Việc xác định sớm hơn tác nhân gây bệnh có thể tạo điều kiện tối ưu hóa sớm hơn điều trị kháng vi sinh vật, giảm sử dụng kháng sinh phổ rộng và qua đó cải thiện chức năng cơ quan cũng như quá trình hồi phục. Chất lượng cuộc sống liên quan sức khỏe được cải thiện sau 3 tháng càng củng cố cách diễn giải này, mặc dù các cơ chế nhân-quả dứt khoát vẫn cần được làm rõ.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế nhãn mở và dữ liệu chi phí chưa đầy đủ ở tất cả người tham gia. Ngoài ra, thời điểm và mức độ tích hợp kết quả mNGS vào quyết định điều trị chưa được mô tả chi tiết, điều này có thể ảnh hưởng đến hiệu quả. Cần thêm nghiên cứu để xác định quy trình tối ưu, tính hiệu quả chi phí trong các bối cảnh y tế khác nhau, và các phân nhóm bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất.
Kết luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng DigiSep cho thấy, mặc dù chẩn đoán mNGS bổ trợ trong nhiễm khuẩn huyết không cải thiện có ý nghĩa điểm DOOR/RADAR gộp tại 28 ngày, nhưng có liên quan với thời gian thở máy ngắn hơn, sốc được hồi phục nhanh hơn và chất lượng cuộc sống được cải thiện tại 90 ngày mà không làm tăng chi phí y tế. Những phát hiện thăm dò này ủng hộ tiềm năng ứng dụng lâm sàng của mNGS trong chăm sóc nhiễm khuẩn huyết phức tạp và biện minh cho việc tiếp tục nghiên cứu, tinh chỉnh tích hợp chẩn đoán metagenomics trong môi trường hồi sức tích cực.
Nguồn tài trợ và đăng ký
Nghiên cứu được tài trợ bởi German Innovation Fund. Đăng ký thử nghiệm lâm sàng: mã định danh ClinicalTrials.gov NCT04571801, đăng ký ngày 25 tháng 8 năm 2020.
Tài liệu tham khảo
1. Brenner T, Skarabis A, Schaller SJ, et al. Effects of a clinical metagenomics intervention on clinical outcomes, healthcare costs, and health-related quality of life in patients with sepsis or septic shock: results of the randomized-controlled DigiSep trial. Intensive Care Med. 2026 Jun 30. PMID: 42377463.
2. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al. Assessment of clinical criteria for sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):762-774.
3. Salzberg SL. Next-generation sequencing and pathogen discovery. Nat Biotechnol. 2016;34(5):462-469.
4. Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med. 1996;22(7):707-710.