Những điểm nổi bật
- Zigakibart là một kháng thể đơn dòng IgG4 nhân hóa nhắm mục tiêu APRIL, đã chứng minh tính an toàn và giảm 60% protein niệu trong 100 tuần ở bệnh nhân bệnh thận IgA (IgAN).
- Sibeprenlimab, một kháng thể đơn dòng IgG2 nhân hóa trung hòa APRIL, giảm đáng kể protein niệu và ổn định eGFR trong một thử nghiệm giai đoạn 2 lớn của bệnh nhân IgAN có nguy cơ tiến triển cao.
- Telitacicept, một chất ức chế kép BAFF/APRIL, hiệu quả trong việc giảm protein niệu và gây remission ở bệnh nhân viêm mạch IgA mạn tính ở trẻ em không đáp ứng với điều trị, với hồ sơ an toàn tốt.
- Nhắm mục tiêu APRIL và các con đường liên quan cung cấp một cách tiếp cận hợp lý, thay đổi bệnh cho các bệnh viêm cầu thận do phức hợp miễn dịch đặc trưng bởi sản xuất IgA bất thường.
Nền tảng
Bệnh thận IgA (IgAN) là bệnh viêm cầu thận nguyên phát phổ biến nhất trên thế giới và là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh thận mạn tính (CKD). Bệnh được đặc trưng bởi sự lắng đọng mesangial của IgA1 thiếu galactose (Gd-IgA1) và sự hình thành phức hợp miễn dịch sau đó. Protein niệu kéo dài và mất chức năng lọc cầu thận (GFR) tiến triển quyết định tiên lượng. Một Ligand Kích thích Phân chia (APRIL, TNFSF13), một thành viên của siêu họ yếu tố hoại tử u, đóng vai trò then chốt trong đáp ứng miễn dịch IgA bị rối loạn trong bệnh lý IgAN bằng cách thúc đẩy chuyển đổi lớp IgA và sự sống còn của tế bào bạch cầu plasmacyte. Điều chỉnh tín hiệu APRIL do đó đại diện cho một mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn để giảm sản xuất IgA bệnh lý và tổn thương viêm trong IgAN và viêm mạch IgA liên quan (IgAVN). Hiện nay, các phương pháp điều trị thay đổi bệnh hạn chế ngoài chăm sóc hỗ trợ.
Nội dung chính
Thử nghiệm giai đoạn 1/2 của Zigakibart ở tình nguyện viên khỏe mạnh và bệnh nhân IgAN
Zigakibart là một kháng thể đơn dòng IgG4 nhân hóa kết hợp với APRIL và ức chế hoạt động của nó. Trong một thử nghiệm giai đoạn 1/2 (NCT03945318), 63 tình nguyện viên khỏe mạnh nhận các liều tiêm tĩnh mạch tăng dần (10-1350 mg đơn liều hoặc 50-450 mg liều lặp lại hai tuần một lần) với tính dung nạp tốt và dược động học tỷ lệ liều. Giảm đáng kể mức APRIL tự do, IgA và IgM huyết thanh, và giảm nhẹ IgG được quan sát. Đặc biệt, ở 40 bệnh nhân IgAN nhận 600 mg tiêm dưới da mỗi 2 tuần, zigakibart cho thấy tính an toàn tuyệt vời mà không có sự kiện bất lợi nghiêm trọng dẫn đến ngừng thuốc hoặc tử vong.
Tại 100 tuần, bệnh nhân trải qua giảm 60% protein niệu và ổn định GFR ước tính (eGFR), cùng với giảm đáng kể hồng cầu niệu và mức tổng IgA, Gd-IgA1, và IgM, xác nhận tác dụng dược động học bền vững. Những kết quả này gợi ý một hiệu ứng thay đổi bệnh mạnh mẽ bằng cách làm suy yếu môi trường immunoglobulin bệnh lý và tổn thương cầu thận tiếp theo. Thử nghiệm giai đoạn 3 BEYOND đang diễn ra (NCT05852938) nhằm xác nhận tính an toàn và hiệu quả lâu dài của zigakibart.
Thử nghiệm giai đoạn 2 của Sibeprenlimab ở bệnh nhân IgAN có nguy cơ cao
Sibeprenlimab là một kháng thể đơn dòng IgG2 nhân hóa trung hòa APRIL. Trong một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược giai đoạn 2 (ENVISION, NCT04287985), 155 người lớn có IgAN được xác nhận qua sinh thiết có nguy cơ cao được chỉ định nhận tiêm tĩnh mạch sibeprenlimab (2, 4, hoặc 8 mg/kg) hoặc giả dược hàng tháng trong 12 tháng. Điểm kết thúc chính là thay đổi trong tỷ lệ protein niệu/creatinin (UPCR) trong 24 giờ đã chuyển đổi logarithm.
Tại 12 tháng, giảm protein niệu phụ thuộc liều và đáng kể hơn ở tất cả các nhóm sibeprenlimab (47.2%-62.0%) so với giả dược (20.0%). eGFR ổn định hoặc cải thiện nhẹ ở nhóm 4 mg/kg so với giảm ở giả dược. Hồ sơ an toàn giữa sibeprenlimab và giả dược nhất quán, không phát hiện tín hiệu an toàn mới. Những kết quả này xác nhận rằng ức chế APRIL là một chiến lược hiệu quả để giảm protein niệu và bảo tồn chức năng thận trong IgAN, với tiềm năng thay đổi tiến trình bệnh trong khi chăm sóc chuẩn.
Telitacicept trong viêm mạch IgA mạn tính ở trẻ em không đáp ứng
Telitacicept là một protein tái tổ hợp hoạt động như chất ức chế kép của yếu tố kích thích tế bào B (BAFF) và APRIL, các cytokine quan trọng trong sự trưởng thành tế bào B và sản xuất kháng thể. Do bệnh lý bệnh lý IgAVN và IgAN có sự chồng chéo, đặc biệt là liên quan đến IgA1 bất thường, telitacicept đã được nghiên cứu trong viêm mạch IgA mạn tính ở trẻ em không đáp ứng mặc dù đã điều trị ức chế miễn dịch trước đó.
Trong một nghiên cứu hồi cứu đơn trung tâm của 7 trẻ (tuổi trung vị 15 tuổi) có viêm mạch IgAVN không đáp ứng, tiêm dưới da hàng tuần telitacicept (80 hoặc 160 mg dựa trên cân nặng) dẫn đến giảm protein niệu ở 86% bệnh nhân, dao động từ 23.6% đến 97.5%, và remission hoàn toàn ở 29% trong khoảng thời gian theo dõi. Tất cả bệnh nhân đều giảm hồng cầu niệu và có thể ngừng dùng corticosteroid và các thuốc ức chế miễn dịch khác. Không ghi nhận phản ứng bất lợi nghiêm trọng, cho thấy khả năng dung nạp tốt. Những kết quả này nhấn mạnh tiềm năng của telitacicept trong việc nhắm mục tiêu các con đường tế bào B và các biểu hiện lâm sàng trong IgAVN và các bệnh phức hợp miễn dịch tương tự.
Phân tích so sánh và hiểu biết cơ chế
| Thuốc | Lớp kháng thể/Cơ chế | Đối tượng bệnh nhân | Liều lượng | Thời gian | Điểm kết thúc chính | Giảm protein niệu | Kết quả eGFR | Hồ sơ an toàn |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Zigakibart | Kháng thể đơn dòng IgG4 nhân hóa chống APRIL | 40 bệnh nhân IgAN | 600 mg tiêm dưới da mỗi 2 tuần | 100 tuần | Protein niệu, ổn định eGFR | Giảm khoảng 60% | eGFR ổn định | Dung nạp tốt; không ngừng thuốc hoặc tử vong |
| Sibeprenlimab | Kháng thể đơn dòng IgG2 nhân hóa trung hòa APRIL | 155 người lớn IgAN có nguy cơ cao | 2-8 mg/kg tiêm tĩnh mạch hàng tháng | 12 tháng | Thay đổi trong UPCR 24 giờ | Giảm 47-62% phụ thuộc liều | eGFR ổn định hoặc giảm nhẹ so với giả dược | Các sự cố bất lợi tương đương giả dược |
| Telitacicept | Protein tái tổ hợp ức chế kép BAFF/APRIL | 7 trẻ em có IgAVN không đáp ứng | 80 hoặc 160 mg tiêm dưới da hàng tuần | Hồi cứu khoảng vài tháng | Giảm protein niệu và remission | Giảm 23.6 đến 97.5% | Không báo cáo | Không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng |
Bình luận chuyên gia
Nhắm mục tiêu APRIL trong IgAN và IgAVN đại diện cho một bước tiến đáng kể vượt qua sự ức chế miễn dịch không cụ thể truyền thống hoặc chăm sóc hỗ trợ. Sự nhất quán trong các thử nghiệm của ức chế APRIL mang lại giảm protein niệu có ý nghĩa lâm sàng, bình thường hóa immunoglobulin và bảo tồn hoặc ổn định chức năng thận hỗ trợ vai trò trung tâm của APRIL trong bệnh lý, đặc biệt thông qua các con đường quá sản và lắng đọng IgA.
Dữ liệu theo dõi dài hạn của Zigakibart mở rộng sự tự tin vào hiệu quả bền vững và dung nạp, quan trọng đối với một bệnh tiến triển mãn tính với các lựa chọn điều trị thay đổi bệnh được phê duyệt hạn chế. Kết quả giai đoạn 2 của Sibeprenlimab củng cố APRIL là một mục tiêu đã được xác thực, với lợi ích phụ thuộc liều trên protein niệu và bảo tồn chức năng thận.
Cách ức chế kép BAFF và APRIL của Telitacicept có thể cung cấp hiệu quả cao hơn ở các đối tượng không đáp ứng hoặc nhi khoa, mặc dù các nghiên cứu kiểm soát tiền cứu lớn hơn là cần thiết để xác định vai trò của nó một cách chính xác hơn. Hiểu biết cơ chế nhấn mạnh sự giao thoa của APRIL với sinh học tế bào B và miễn dịch niêm mạc, cho thấy rằng các sinh phẩm này điều chỉnh sản xuất IgA bệnh lý và tổn thương cầu thận do phức hợp miễn dịch ở mức thượng nguồn.
Các câu hỏi chưa giải quyết bao gồm liều lượng tối ưu, an toàn dài hạn trong các nhóm lớn hơn, kết hợp với các ức chế miễn dịch khác hoặc các chất ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone, và lựa chọn bệnh nhân dựa trên dấu ấn sinh học. Việc đưa vào hướng dẫn hiện tại đang chờ kết quả thử nghiệm giai đoạn 3 xác nhận, như các nghiên cứu đang diễn ra như thử nghiệm BEYOND của Zigakibart sẽ cung cấp dữ liệu quan trọng.
Kết luận
Sự xuất hiện của các liệu pháp nhắm mục tiêu APRIL—Zigakibart, Sibeprenlimab và Telitacicept—đánh dấu một sự đổi mới điều trị quan trọng giải quyết các cơ chế bệnh lý chính trong bệnh thận IgA và viêm mạch IgA. Dữ liệu lâm sàng cho thấy hồ sơ an toàn chấp nhận được và hiệu quả có ý nghĩa lâm sàng trong việc giảm protein niệu và bảo tồn hoặc ổn định chức năng thận. Những tiến bộ này mang lại hy vọng cho việc thay đổi bệnh trong các rối loạn được quản lý chủ yếu bằng các biện pháp không cụ thể hoặc hỗ trợ.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào xác nhận giai đoạn 3, dấu ấn sinh học cơ chế, phân loại bệnh nhân, an toàn dài hạn và các chiến lược kết hợp. Sự tinh chỉnh tiến bộ của việc nhắm mục tiêu miễn dịch hứa hẹn sẽ làm thay đổi cảnh quan lâm sàng của IgAN và các rối loạn liên quan, cuối cùng cải thiện kết quả của bệnh nhân.
Tài liệu tham khảo
- Kooienga L, et al. Zigakibart demonstrates clinical safety and efficacy in a Phase 1/2 trial of healthy volunteers and patients with IgA nephropathy. Kidney Int. 2025 Sep;108(3):445-454. doi:10.1016/j.kint.2025.05.006. PMID: 40482854.
- Mathur M, et al.; ENVISION Trial Investigators Group. A Phase 2 Trial of Sibeprenlimab in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2024 Jan 4;390(1):20-31. doi:10.1056/NEJMoa2305635. PMID: 37916620; PMCID: PMC7615905.
- Jin Y, et al. Telitacicept as a BAFF/APRIL dual inhibitor: efficacy and safety in reducing proteinuria for refractory childhood IgA vasculitis nephritis. Pediatr Nephrol. 2025 Aug;40(8):2561-2569. doi:10.1007/s00467-025-06769-3. PMID: 40214779.