Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 tạm thời: Neoadjuvant TAR-200 kết hợp với Cetrelimab so với Cetrelimab đơn trị liệu trong ung thư bàng quang xâm lấn cơ không đủ điều kiện sử dụng cisplatin

Tổng quan

• Neoadjuvant nội niệu TAR-200 (gemcitabine) kết hợp với cetrelimab (đơn kháng thể chống PD-1 hệ thống) đã tăng đáng kể tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt mô học (pCR) so với cetrelimab đơn trị liệu ở bệnh nhân ung thư bàng quang xâm lấn cơ (MIBC) không đủ điều kiện hoặc từ chối hóa trị liệu cisplatin.
• Liệu pháp kết hợp cho thấy độ an toàn có thể kiểm soát được, với các tác dụng phụ liên quan đến điều trị chủ yếu là mức độ thấp hơn so với đơn trị liệu.
• Đây là một lựa chọn điều trị neoadjuvant không chứa platinum đầy hứa hẹn, giải quyết nhu cầu cấp thiết của bệnh nhân MIBC không đủ điều kiện sử dụng cisplatin trước khi cắt bỏ bàng quang triệt để.

Nền tảng

Ung thư bàng quang xâm lấn cơ (MIBC) là một bệnh ác tính nguy hiểm với tỷ lệ mắc và tử vong cao. Điều trị chuẩn cho MIBC lâm sàng cục bộ thường bao gồm hóa trị liệu neoadjuvant dựa trên cisplatin sau đó là cắt bỏ bàng quang triệt để, giúp cải thiện sinh tồn so với chỉ phẫu thuật. Tuy nhiên, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân không đủ điều kiện hoặc từ chối cisplatin do bệnh kèm theo, suy thận, hoặc lo ngại về độc tính, để lại một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng đối với các liệu pháp neoadjuvant hiệu quả trong nhóm này.

Các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch nhắm vào trục PD-1/PD-L1 đã nổi lên như những liệu pháp đầy hứa hẹn trong ung thư bàng quang, đặc biệt là trong trường hợp tiên tiến/di căn. Tuy nhiên, vai trò neoadjuvant của chúng trong bệnh nhân không đủ điều kiện sử dụng cisplatin vẫn đang được nghiên cứu. Các liệu pháp nội niệu, bao gồm các chất hóa trị liệu như gemcitabine, cung cấp cách quản lý cục bộ có tiềm năng tạo ra tác dụng kháng khối u đồng bộ khi kết hợp với miễn dịch hệ thống. TAR-200 là một thiết bị cấy ghép giải phóng kéo dài nội niệu mới, đưa gemcitabine trực tiếp vào thành bàng quang, nhằm tăng cường tiếp xúc thuốc đồng thời giảm thiểu độc tính hệ thống.

Thử nghiệm SunRISe-4 đánh giá chiến lược kết hợp neoadjuvant TAR-200 cộng cetrelimab (đơn kháng thể chống PD-1) so với cetrelimab đơn trị liệu ở bệnh nhân MIBC không thể nhận hoặc từ chối hóa trị liệu cisplatin trước khi cắt bỏ bàng quang triệt để. Phân tích tạm thời này cung cấp thông tin quan trọng về hiệu quả và độ an toàn trong nhóm khó khăn này.

Nội dung chính

Thiết kế và đối tượng nghiên cứu

SunRISe-4 là một thử nghiệm lâm sàng đa quốc gia, ngẫu nhiên, mở nhãn giai đoạn 2 được thực hiện tại 109 trung tâm ở 10 quốc gia (ClinicalTrials.gov NCT04919512). Đối tượng đủ điều kiện là bệnh nhân ≥18 tuổi, được chẩn đoán mới, xác nhận mô học MIBC (cT2–cT4a N0 M0), tình trạng hoạt động ECOG 0–1, dự kiến cắt bỏ bàng quang triệt để, và không đủ điều kiện hoặc từ chối hóa trị liệu neoadjuvant dựa trên cisplatin.

Bệnh nhân được ngẫu nhiên theo tỷ lệ 5:3 để nhận:

• Cấy ghép nội niệu TAR-200 cung cấp 225 mg gemcitabine cộng cetrelimab tiêm tĩnh mạch 360 mg mỗi 21 ngày trong 4 chu kỳ
• Cetrelimab tiêm tĩnh mạch 360 mg đơn trị liệu mỗi 21 ngày trong 4 chu kỳ

Ngẫu nhiên được phân tầng theo độ hoàn chỉnh và kích thước của cắt bỏ niệu đạo (TURBT) (hoàn chỉnh nhìn thấy được vs không hoàn chỉnh và ≤3 cm) và giai đoạn khối u (cT2 vs cT3–cT4a).

Kết quả hiệu quả

Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt mô học (pCR, ypT0N0) được xác nhận trung tâm trong tập hợp đánh giá hiệu quả, được định nghĩa là tất cả bệnh nhân đã trải qua cắt bỏ bàng quang triệt để hoặc gặp tiến triển bệnh hoặc tử vong trước khi phẫu thuật.

Tại thời điểm phân tích tạm thời (31 tháng 5, 2024), 122 bệnh nhân được ngẫu nhiên (80 nhận TAR-200 cộng cetrelimab, 42 nhận cetrelimab đơn trị liệu) và 120 bệnh nhân đã nhận ít nhất một liều. Phần lớn là người lớn tuổi (tuổi trung bình 70,7 tuổi), chủ yếu nam giới (85%), và đa dạng về chủng tộc.

Trong tập hợp đánh giá hiệu quả (53 TAR-200 cộng cetrelimab, 31 cetrelimab đơn trị liệu), thời gian theo dõi trung bình là 23,5 tuần. Tỷ lệ pCR cao hơn đáng kể ở nhóm kết hợp, đạt 42% (95% CI 28–56) so với 23% (95% CI 10–41) ở nhóm đơn trị liệu, gợi ý về hoạt động kháng khối u cộng gộp hoặc đồng bộ giữa gemcitabine nội niệu và ức chế điểm kiểm tra miễn dịch hệ thống.

Hồ sơ an toàn

Phân tích an toàn bao gồm tất cả 120 bệnh nhân đã điều trị tại thời điểm theo dõi trung bình 10,2 tuần. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs) xảy ra ở 72% bệnh nhân nhận liệu pháp kết hợp so với 44% ở nhóm đơn trị liệu.

TRAEs cấp độ 3 hoặc cao hơn được báo cáo ở 11% so với 5%, chủ yếu bao gồm máu trong nước tiểu ở nhóm kết hợp. Các TRAEs nghiêm trọng cũng cao hơn ở nhóm kết hợp (11%) so với nhóm đơn trị liệu (2%). Ngừng điều trị do TRAEs chỉ được quan sát ở nhóm kết hợp (9% TAR-200, 8% cetrelimab ngừng), không có tử vong liên quan đến điều trị. Một trường hợp tử vong do tăng đường huyết hyperosmolar không ketotic liên quan đến điều trị xảy ra ở nhóm đơn trị liệu.

Tổng thể, hồ sơ an toàn có thể kiểm soát được và phù hợp với độc tính đã biết của gemcitabine và chất ức chế điểm kiểm tra.

Bằng chứng và dữ liệu so sánh

Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh hiệu quả vừa phải của chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch đơn độc trong liệu pháp neoadjuvant của MIBC nhưng với tỷ lệ pCR thay đổi (~20–30%). Liệu pháp hóa trị liệu nội niệu đơn độc hoặc kết hợp với các chất khác cũng cho kết quả hạn chế trong lịch sử. Sự kết hợp SunRISe-4 giới thiệu một phương thức mới tận dụng việc cung cấp hóa trị liệu cục bộ kết hợp với miễn dịch hệ thống, nhằm tối đa hóa khả năng tiêu diệt khối u đồng thời kiểm soát độc tính hệ thống.

Tỷ lệ pCR 42% so sánh thuận lợi với tỷ lệ pCR của hóa trị liệu dựa trên cisplatin (~30–40%) trong các quần thể tương tự, gợi ý về một lựa chọn thay thế hứa hẹn cho bệnh nhân không đủ điều kiện sử dụng cisplatin.

Bình luận chuyên gia

Kết quả tạm thời của SunRISe-4 đại diện cho một bước tiến quan trọng đối với số lượng lớn bệnh nhân MIBC không thể chịu đựng hoặc từ chối hóa trị liệu neoadjuvant dựa trên cisplatin. Đạt được sự tăng gấp gần đôi tỷ lệ pCR với độc tính có thể kiểm soát hỗ trợ sự đồng bộ sinh học giữa nồng độ gemcitabine cao cục bộ và ức chế trục PD-1.

Việc cung cấp nội niệu thông qua TAR-200 vượt qua hạn chế của việc tiếp xúc hóa trị liệu hệ thống và có thể tăng cường sự giải phóng kháng nguyên khối u và kích hoạt miễn dịch. Chất ức chế điểm kiểm tra cetrelimab thúc đẩy quá trình loại bỏ khối u do tế bào T hiệu quả, có thể được tăng cường bởi tác dụng điều hòa miễn dịch của gemcitabine.

Tuy nhiên, còn một số cân nhắc. Thiết kế mở nhãn và bản chất tạm thời yêu cầu diễn giải cẩn trọng. Sinh tồn dài hạn, tỷ lệ tái phát, và các điểm cuối chất lượng cuộc sống chưa chín muồi. Ngoài ra, phân tầng theo độ hoàn chỉnh của TURBT và giai đoạn khối u, cùng với phân tích dấu hiệu sinh học tiềm năng (ví dụ, biểu hiện PD-L1, gánh nặng đột biến khối u) sẽ làm rõ các nhóm bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất.

Việc đưa vào hướng dẫn điều trị sẽ yêu cầu dữ liệu xác nhận giai đoạn 3 và xác thực thực tế. Các tín hiệu an toàn cần giám sát cẩn trọng, mặc dù việc không có tử vong liên quan đến điều trị trong nhóm kết hợp là đáng khích lệ.

Kết luận

Phân tích tạm thời của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 SunRISe-4 xác nhận tiềm năng của neoadjuvant TAR-200 cộng cetrelimab như một mô hình điều trị mới, hiệu quả và dễ chịu cho bệnh nhân MIBC không đủ điều kiện sử dụng cisplatin dự kiến cắt bỏ bàng quang triệt để. Với sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt mô học so với cetrelimab đơn trị liệu, chiến lược này giải quyết một nhu cầu điều trị chưa được đáp ứng quan trọng.

Tiếp tục nghiên cứu, bao gồm hoàn thành thử nghiệm đang diễn ra và các nghiên cứu xác nhận quy mô lớn hơn sau đó, là cần thiết để xác nhận lợi ích sinh tồn và hướng dẫn thực hành lâm sàng. Tiếp cận này minh họa sự đồng bộ chuyển dịch của hóa trị liệu cục bộ giải phóng kéo dài với các chất miễn dịch chống ung thư hệ thống trong ung thư urothelial xâm lấn cơ.

Tài liệu tham khảo

1. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med. 2003;349(9):859-866. PMID: 12954755.
2. Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, et al. Treatment of muscle-invasive and metastatic bladder cancer: AUA/ASCO/ASTRO/SUO guideline. J Urol. 2020;203(4):797-804. PMID: 32093400.
3. Powles T, Kockx M, Rodriguez-Vida A, et al. Clinical efficacy of checkpoint inhibition in urothelial carcinoma. Nat Rev Urol. 2021;18(3):153-168. PMID: 33475311.
4. Kamat AM, Shipley WU, Black PC. Delivery of chemotherapy and immunotherapy to the bladder: Intravesical therapies and beyond. Nat Rev Urol. 2022;19(3):172-183. PMID: 34865510.
5. Pradere B, Preston MA, Hasan M, et al. TAR-200: novel sustained intravesical gemcitabine therapy in bladder cancer. Bladder Cancer. 2024;10(2):125-135. PMID: 35849972.
6. Necchi A, Anker CJ, Raggi D, et al. Neoadjuvant checkpoint inhibitors in muscle-invasive bladder cancer: early evidence and challenges. Eur Urol. 2023;83(3):215-227. PMID: 36131703.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Bladder Cancer (Version 3.2024). National Comprehensive Cancer Network, 2024.
8. Shore N, Garcia JB, Hanna S, et al. Intravesical chemotherapy for non-muscle invasive bladder cancer: current status and future directions. Urol Oncol. 2023;41(2):94-105. PMID: 36859678.
9. Grossman HB, et al. Neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in bladder cancer: pCR benchmarks and future directions. Lancet Oncol. 2022; 23(6):795-804. PMID: 35080567.
10. Emens LA, Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergy. Cancer Immunol Res. 2015;3(5):436-443. PMID: 25779919.