Neoadjuvant Nivolumab Với Hoặc Không Có Liều Thấp Ipilimumab Đạt Được Phản Ứng Bệnh Lý Cao và Bảo Toàn Cơ Quan Trong Ung Thư Bề Mặt Thượng Bì Có Thể Phẫu Thuật: Kết Quả Từ Thử Nghiệm Giai Đoạn 2 MATISSE

Những Điểm Nổi Bật

– Thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2 MATISSE đánh giá neoadjuvant nivolumab (NIVO) so với nivolumab cộng liều thấp ipilimumab (NIVO+IPI) ở 50 bệnh nhân có ung thư bề mặt thượng bì có thể phẫu thuật (CSCC).

– Tỷ lệ phản ứng bệnh lý tại thời điểm phẫu thuật là 55% với NIVO và 80% với NIVO+IPI (phản ứng bệnh lý chính [MPR] hoặc phản ứng bệnh lý phần lớn [PPR]); MPR/PPR liên quan đến tỷ lệ sống sót theo bệnh 2 năm 100%.

– Độc tính miễn dịch cấp độ 3 ít gặp (12% NIVO; 8% NIVO+IPI), không có chậm trễ phẫu thuật, và chín trong mười bệnh nhân từ chối phẫu thuật tiêu chuẩn đã đạt được bảo tồn cơ quan kéo dài sau hai lần truyền ICB.

– Giảm sớm tổng glycolysis của tổn thương (TLG) trên FDG-PET/CT có thể xác định các ứng viên cho giảm cường độ điều trị dựa trên phản ứng.

Nền Tảng

Ung thư bề mặt thượng bì (CSCC) là một loại ung thư da phổ biến, đối với các khối u tiến triển cục bộ, có nguy cơ cao hoặc khó khăn về mặt giải phẫu thường yêu cầu phẫu thuật rộng rãi và thường xuyên hóa trị phụ trợ (RT), cả hai đều có thể gây tổn thương và ảnh hưởng đáng kể đến chức năng và chất lượng cuộc sống. Kháng chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICB) nhắm vào PD-1 đã thay đổi cách quản lý CSCC tiến triển: các kháng thể chống PD-1 (ví dụ, cemiplimab) tạo ra tỷ lệ đáp ứng khách quan cao trong bệnh không thể phẫu thuật và di căn và hiện nay là tiêu chuẩn cho các trường hợp này. ICB tiền phẫu thuật là một chiến lược mới nổi trong các khối u rắn có thể làm giảm giai đoạn bệnh, tăng tỷ lệ đáp ứng bệnh lý hoàn toàn hoặc chính, và trong một số trường hợp cho phép phẫu thuật ít xâm lấn hơn hoặc tránh phẫu thuật hoàn toàn. Dữ liệu cụ thể thử nghiệm sự kết hợp PD-1 cộng CTLA-4 chặn trong giai đoạn tiền phẫu thuật cho CSCC còn hạn chế; MATISSE giải quyết nhu cầu này bằng cách ngẫu nhiên hóa bệnh nhân để nhận neoadjuvant nivolumab với hoặc không có liều thấp ipilimumab và đánh giá phản ứng bệnh lý tại phẫu thuật cuối cùng.

Thiết Kế Nghiên Cứu

MATISSE là một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2 (ClinicalTrials.gov NCT04620200) đã tuyển chọn 50 bệnh nhân có CSCC có thể phẫu thuật giai đoạn I–IVa. Bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa để nhận nivolumab (240 mg tiêm tĩnh mạch tại tuần 0 và 2) hoặc nivolumab theo lịch trình tương tự cộng một lần truyền liều thấp ipilimumab (tuần 0). Phẫu thuật tiêu chuẩn (SOC) với hoặc không có hóa trị phụ trợ được lên kế hoạch cho tuần 4. Điểm cuối chính là tỷ lệ phản ứng bệnh lý tại thời điểm SOC (được đánh giá dựa trên tỷ lệ tế bào khối u còn sống sót trong mẫu phẫu thuật), với phản ứng bệnh lý chính (MPR) và phản ứng bệnh lý phần lớn (PPR) được quy định trước. Các điểm cuối phụ bao gồm kết quả sống sót, an toàn, kết quả phẫu thuật (ví dụ, chậm trễ), kết quả do bệnh nhân báo cáo trong số bệnh nhân từ chối phẫu thuật, và phân tích sinh học dấu hiệu thăm dò, bao gồm thay đổi tổng glycolysis của tổn thương (TLG) trên FDG-PET/CT như một dấu hiệu sinh học phản ứng sớm tiềm năng. Thời gian theo dõi trung bình được báo cáo là 31 tháng.

Kết Quả Chính

Phản Ứng Bệnh Lý

Trong 50 bệnh nhân được điều trị, 40 người tiếp tục phẫu thuật tiêu chuẩn. Trong số các mẫu phẫu thuật có thể đánh giá, tỷ lệ MPR (thường được định nghĩa trong các nghiên cứu miễn dịch tiền phẫu thuật là ≤10% tế bào khối u còn sống sót, tùy thuộc vào giao thức) và PPR khác nhau giữa các nhóm nhưng có ý nghĩa lâm sàng ở cả hai.

• Nivolumab đơn thuần: 9 trong 20 bệnh nhân (45%) đạt MPR và 2 trong 20 (10%) đạt PPR, với tỷ lệ phản ứng bệnh lý tổng thể là 55%.
• Nivolumab + liều thấp ipilimumab: 10 trong 20 bệnh nhân (50%) đạt MPR và 6 trong 20 (30%) đạt PPR, với tỷ lệ phản ứng bệnh lý tổng thể là 80%.

Các kết quả này cho thấy tỷ lệ phản ứng bệnh lý sâu cao sau chỉ hai lần truyền chống PD-1 với hoặc không có một liều thấp chống CTLA-4. Nhóm kết hợp cho thấy tỷ lệ phản ứng bệnh lý tổng thể cao hơn về mặt số học, do tần suất PPR cao hơn.

Kết Quả Sống Sót

Đáng kinh ngạc, những bệnh nhân đạt MPR hoặc PPR trải qua các kết quả ung thư xuất sắc: tỷ lệ sống sót theo bệnh 2 năm (DSS) là 100% ở những người có phản ứng bệnh lý. Thời gian theo dõi trung bình là 31 tháng, mặc dù trung gian, hỗ trợ lợi ích bền vững trong số các bệnh nhân đáp ứng. Nghiên cứu không chủ yếu được thiết kế để so sánh DSS giữa các nhóm, và số lượng sự kiện thấp; do đó, cần thận trọng khi diễn giải các so sánh sống sót.

An Toàn và Kết Quả Phẫu Thuật

ICB tiền phẫu thuật nói chung được dung nạp tốt. Sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch cấp độ 3 xảy ra ít gặp (12% trong nhóm NIVO và 8% trong nhóm NIVO+IPI). Điều quan trọng là không có chậm trễ phẫu thuật liên quan đến điều trị, giải quyết một mối quan tâm chính cho các chiến lược tiền phẫu thuật trong bệnh có thể chữa khỏi.

Bảo Toàn Cơ Quan và Kết Quả Do Bệnh Nhân Báo Cáo

Mười bệnh nhân chọn từ chối phẫu thuật và hóa trị sau khi hoàn thành chế độ ICB tiền phẫu thuật; chín trong mười người đạt được bảo tồn cơ quan kéo dài với một đáp ứng lâm sàng hoàn toàn sau chỉ hai lần truyền ICB. Trong tập hợp nhỏ này, tỷ lệ sống sót theo bệnh 2 năm cũng là 100%, và các biện pháp chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe ưu ái những người tránh phẫu thuật — một kết quả hướng đến bệnh nhân quan trọng hỗ trợ khái niệm giảm cường độ dựa trên phản ứng trong các thử nghiệm tương lai.

Dấu Hiệu Sinh Học Hình Ảnh (FDG-PET/CT) và Giảm Cường Độ Dựa Trên Phản Ứng

Giảm sớm tổng glycolysis của tổn thương trên [18F]FDG-PET/CT tương quan với phản ứng bệnh lý và được đề xuất là công cụ không xâm lấn để lựa chọn các ứng viên cho giảm cường độ. Nếu được xác thực, con đường dựa trên hình ảnh có thể cho phép an toàn tránh phẫu thuật ở các bệnh nhân được lựa chọn kỹ lưỡng hoặc giới hạn mức độ cắt bỏ và hóa trị phụ trợ.

Bình Luận Chuyên Gia

MATISSE cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng chặn PD-1 ngắn hạn, với hoặc không có một liều thấp chặn CTLA-4, gây ra phản ứng bệnh lý sâu ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân có CSCC có thể phẫu thuật. Tỷ lệ bảo tồn cơ quan cao được quan sát ở những bệnh nhân từ chối phẫu thuật — và sự sống sót xuất sắc của những người đáp ứng bệnh lý — cùng nhau lập luận rằng ICB tiền phẫu thuật có thể là một chiến lược cách mạng cho các bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận với các khối u có hậu quả chức năng hoặc thẩm mỹ.

Cơ sở sinh học cho hiệu quả tăng cường với chặn CTLA-4 cộng PD-1 dựa trên các cơ chế bổ sung: chặn CTLA-4 có thể mở rộng việc khởi động và kho tàng tế bào T, trong khi chặn PD-1 phục hồi các tế bào tác dụng mệt mỏi trong môi trường khối u. Dữ liệu MATISSE, cho thấy tỷ lệ phản ứng bệnh lý tổng thể cao hơn với việc thêm một liều thấp ipilimumab, phù hợp với mô hình này và phản ánh kết quả trong các loại khối u khác nơi chặn CTLA-4 thêm lợi ích tăng dần khi được sử dụng cùng với chặn PD-1 trong giai đoạn tiền phẫu thuật.

Tuy nhiên, một số hạn chế nên làm dịu sự nhiệt tình. Thử nghiệm là giai đoạn 2 và nhỏ về quy mô; nó không được thiết kế để so sánh các điểm cuối sống sót hoặc so sánh xác định giữa các nhóm. Thời gian theo dõi, mặc dù đáng khích lệ ở mức trung bình 31 tháng, vẫn còn trung gian. Sắc thái lựa chọn có thể đã ảnh hưởng đến kết quả: các bệnh nhân tham gia thử nghiệm tiền phẫu thuật thường có động lực, phù hợp y tế và được điều trị ở các trung tâm ba cấp với chuyên môn đa ngành. Tập hợp nhỏ các bệnh nhân từ chối phẫu thuật và trải qua bảo tồn cơ quan là giả thuyết sinh ra nhưng cần được xác thực trong các giao thức hướng dẫn phản ứng có mục tiêu và giám sát nghiêm ngặt.

Dữ liệu an toàn là đáng tin cậy nhưng cần được xác nhận rộng rãi hơn, đặc biệt là vì việc kết hợp chặn CTLA-4 và PD-1 đã tăng độc tính liên quan đến miễn dịch trong quá khứ. Việc sử dụng liều thấp ipilimumab trong MATISSE có vẻ giảm thiểu rủi ro này, phù hợp với các chiến lược liều đã được thử nghiệm trong các thử nghiệm tiền phẫu thuật khác, nhưng cần dữ liệu lớn hơn để xác định đầy đủ tỷ lệ rủi ro-lợi ích.

Cuối cùng, việc tích hợp dấu hiệu sinh học hình ảnh sớm (FDG-PET TLG) là một bước tiến quan trọng nhưng cần được xác thực bên ngoài và có ngưỡng tiêu chuẩn trước khi sử dụng lâm sàng thông thường.

Kết Luận

MATISSE chứng minh rằng neoadjuvant nivolumab ngắn hạn, với hoặc không có một liều thấp ipilimumab, đạt được tỷ lệ phản ứng bệnh lý cao trong CSCC có thể phẫu thuật, với tỷ lệ sống sót theo bệnh xuất sắc trong số các bệnh nhân đáp ứng và khả năng giảm cường độ hoặc bỏ qua phẫu thuật một cách an toàn ở các bệnh nhân được lựa chọn. Độc tính miễn dịch cấp độ 3 ít gặp và không gây chậm trễ phẫu thuật. Những phát hiện này chứng minh cho các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn để xác nhận lợi ích sống sót, tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân, tinh chỉnh dấu hiệu sinh học hình ảnh và phân tử, và thử nghiệm các chiến lược bảo tồn cơ quan hướng dẫn phản ứng chính thức. Nếu được xác thực, ICB tiền phẫu thuật có thể trở thành một lựa chọn thay đổi thực hành giảm nhu cầu phẫu thuật gây tổn thương và bảo tồn chức năng và chất lượng cuộc sống cho các bệnh nhân có CSCC có nguy cơ cao hoặc khó khăn về mặt giải phẫu.

Quỹ Đạo và ClinicalTrials.gov

Thử nghiệm MATISSE được báo cáo trong: Breukers SE et al., Neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in resectable cutaneous squamous cell carcinoma: a randomized phase 2 trial. Nat Med. 2025. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04620200. Chi tiết tài trợ được báo cáo trong bản công bố gốc.

Tài Liệu Tham Khảo

1. Breukers SE, Traets JJH, van Dijk SW, et al. Neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in resectable cutaneous squamous cell carcinoma: a randomized phase 2 trial. Nat Med. 2025 Oct 8. doi:10.1038/s41591-025-03943-w. PMID: 41062829.

2. Migden MR, Rischin D, Schmults CD, et al. PD-1 blockade with cemiplimab in advanced cutaneous squamous-cell carcinoma. N Engl J Med. 2018;379:341–351.