Nhấn Mạnh
Dữ liệu giai đoạn III gần đây xác định orforglipron của Eli Lilly là một liệu pháp GLP-1 hấp thuốc miệng tiên phong với mức giảm cân 12.4% sau 72 tuần. Tuy nhiên, các ứng cử viên hấp thuốc miệng mới từ Novo Nordisk (amycretin), Viking Therapeutics (VK2735), Roche (CT-996), Terns Pharmaceuticals (TERN-601) và Rhythm Pharmaceuticals (bivamelagon) cung cấp các cơ chế thay thế đầy hứa hẹn. Các liệu pháp này có thể tăng cường sự thuận tiện cho bệnh nhân, giải quyết các vấn đề về an toàn và có tiềm năng làm thay đổi cảnh quan điều trị béo phì hấp thuốc miệng.
Nền Tảng Nghiên Cứu và Gánh Nặng Bệnh Lý
Béo phì vẫn là thách thức sức khỏe toàn cầu dai dẳng, liên quan đến nguy cơ tăng của bệnh tiểu đường, bệnh tim mạch và tử vong. Dù đã có những tiến bộ trong việc sử dụng các chất đối kháng thụ thể GLP-1 tiêm dẫn đến giảm cân đáng kể, nhưng các rào cản như sợ tiêm, chi phí và khả năng tiếp cận hạn chế việc áp dụng rộng rãi. Các thuốc hấp thuốc miệng điều trị béo phì hứa hẹn sẽ giải quyết những khó khăn này bằng cách cải thiện tuân thủ của bệnh nhân và mở rộng phạm vi điều trị.
Thiết Kế Nghiên Cứu
Orforglipron, do Eli Lilly phát triển, là một chất đối kháng thụ thể GLP-1 hấp thuốc miệng thế hệ tiếp theo được nghiên cứu trong thử nghiệm giai đoạn III ATTAIN-1. Nghiên cứu đã tuyển chọn người lớn bị béo phì, được phân ngẫu nhiên để nhận các liều khác nhau của orforglipron hoặc giả dược, với các điểm kết thúc chính đánh giá tỷ lệ thay đổi cân nặng sau 72 tuần. Tương tự, các ứng cử viên hấp thuốc miệng khác như amycretin của Novo Nordisk (analog amylin hấp thuốc miệng), VK2735 của Viking Therapeutics (chất đối kháng kép GLP-1/GIP hấp thuốc miệng), CT-996 của Roche (chất đối kháng GLP-1 có tính chất chập chờn), TERN-601 của Terns Pharmaceuticals (chất đối kháng GLP-1 hấp thuốc miệng được tối ưu hóa cho sự ổn định chuyển hóa) và bivamelagon của Rhythm Pharmaceuticals (chất đối kháng thụ thể melanocortin-4) đã trải qua phát triển lâm sàng từ giai đoạn sớm đến giữa với các điểm kết thúc bao gồm hiệu quả giảm cân, an toàn và dung nạp.
Kết Quả Chính
Orforglipron của Eli Lilly: Trong ATTAIN-1, orforglipron gây ra mức giảm cân trung bình 12.4% sau 72 tuần so với 0.9% với giả dược, với gần 60% bệnh nhân dùng liều cao nhất đạt mức giảm cân ≥10%. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm buồn nôn, nôn và táo bón, mặc dù độ dung nạp được coi là có thể quản lý được cho một liệu pháp hấp thuốc miệng.
Amycretin của Novo Nordisk: Là chất đối kháng kép thụ thể GLP-1 và amylin, amycretin đã cho thấy hiệu quả ấn tượng ở dạng tiêm, với mức giảm cân 22% sau 20 tuần và lên đến 23.9% sau 36 tuần. Dạng hấp thuốc miệng của nó, hiện đang ở giai đoạn I, đã chứng minh mức giảm cân 13.1% sau 12 tuần, với độ an toàn tốt.
VK2735 của Viking Therapeutics: Chất đối kháng GLP-1/GIP hấp thuốc miệng này đã chứng minh mức giảm cân trung bình 3.3% sau 28 ngày với liều 40 mg, tăng lên 8.2% với liều 100 mg. Một thử nghiệm giai đoạn II đang diễn ra để xác nhận hiệu quả và an toàn dài hạn.
CT-996 của Roche: Một chất đối kháng GLP-1 có tính chất chập chờn được thiết kế để duy trì hiệu quả đồng thời cải thiện độ an toàn, CT-996 đã giảm cân 7.3% sau 4 tuần so với 1.2% với giả dược. Các lo ngại về độ an toàn xuất hiện với việc tăng liều nhanh chóng, đặc biệt là buồn nôn ở 85%, nhưng việc tăng liều từ từ đã cải thiện độ dung nạp. Roche dự định thực hiện các thử nghiệm giai đoạn II vào cuối năm nay.
TERN-601 của Terns Pharmaceuticals: Một chất đối kháng thụ thể GLP-1 hấp thuốc miệng được tối ưu hóa cho dược động học và sự ổn định chuyển hóa, TERN-601 đã chứng minh mức giảm cân 4.9% so với giả dược sau 28 ngày với liều 740 mg. Nó có tính năng tăng liều đơn giản và linh hoạt khi ăn, hiện đang trong các thử nghiệm giai đoạn II với dữ liệu chính dự kiến đến cuối năm.
Bivamelagon của Rhythm Pharmaceuticals: Nhắm mục tiêu vào thụ thể melanocortin-4, một con đường riêng biệt điều hòa cảm giác đói và tiêu thụ năng lượng, bivamelagon đã giảm chỉ số BMI từ 7.7% đến 9.3% với liều 400 mg và 600 mg sau 14 tuần ở bệnh nhân mắc béo phì hypothalamus, một tình trạng hiếm gặp. Các tác dụng phụ bao gồm các sự cố nghiêm trọng như chảy máu trực tràng và tăng sắc tố. Thuốc đang bước vào các cuộc thảo luận quy định về thiết kế thử nghiệm giai đoạn III.
Bình Luận Chuyên Gia
Các nhà phân tích và nhà nghiên cứu công nhận vai trò lãnh đạo của orforglipron như là hợp chất GLP-1 hấp thuốc miệng tiên tiến nhất, đặc biệt là tận dụng sức mạnh thương mại của Lilly. Tuy nhiên, kết quả của ATTAIN-1 không đạt được một số kỳ vọng, tạo ra khoảng trống cho sự cạnh tranh. Các vấn đề về độ an toàn phổ biến trong các liệu pháp dựa trên GLP-1 vẫn là thách thức đối với các ứng cử viên hấp thuốc miệng, đặc biệt là các tác dụng phụ tiêu hóa có thể ảnh hưởng đến sự tuân thủ.
Phương pháp tiếp cận kép amylin và GLP-1 của Novo Nordisk mang lại hứa hẹn về hiệu quả giảm cân đồng thời, có thể vượt quá hiệu quả của liệu pháp đơn. Các phân tử của Viking và Terns là ví dụ về nỗ lực cải thiện khả dụng hấp thu và sự thuận tiện cho bệnh nhân thông qua việc tối ưu hóa dược động học.
Sự mua lại chiến lược của Roche đối với Carmot Therapeutics cho thấy sự quan tâm của các công ty dược phẩm lớn đối với các phân tử nhỏ hấp thuốc miệng có thể có độ an toàn tốt hơn. Bivamelagon của Rhythm thêm yếu tố mới bằng cách nhắm mục tiêu vào một thụ thể cơ chế khác nhau liên quan đến các hội chứng béo phì hiếm gặp, có thể mở đường cho các liệu pháp kết hợp.
Kết Luận
Các liệu pháp dược lý hấp thuốc miệng điều trị béo phì có khả năng biến đổi việc quản lý cân nặng bằng cách cung cấp các lựa chọn hiệu quả và thuận tiện thay thế cho các liệu pháp GLP-1 tiêm. Orforglipron của Eli Lilly hiện đang dẫn đầu làn sóng này, nhưng các ứng cử viên đầy hứa hẹn từ Novo Nordisk, Viking Therapeutics, Roche, Terns Pharmaceuticals và Rhythm Pharmaceuticals mang lại các cơ chế và dữ liệu lâm sàng mới có thể làm thay đổi động lực thị trường. Dù có các tín hiệu an toàn được quan sát, các liệu pháp hấp thuốc miệng thành công có thể mở rộng khả năng tiếp cận điều trị, cải thiện sự tuân thủ và đáp ứng nhu cầu đa dạng của bệnh nhân. Đánh giá lâm sàng kỹ lưỡng, đánh giá độ an toàn dài hạn và so sánh trực tiếp sẽ xác định cách các liệu pháp này được tích hợp vào các mô hình chăm sóc béo phì.
Tài Liệu Tham Khảo
- Wilding JPH, et al. Hiệu quả và độ an toàn của orforglipron, một chất đối kháng thụ thể GLP-1 hấp thuốc miệng mới, ở người lớn mắc béo phì: kết quả từ thử nghiệm giai đoạn III ATTAIN-1. Được trình bày năm 2024.
- Madsbad S, et al. Tác động kép với amylin và chất đối kháng thụ thể GLP-1: tiềm năng lâm sàng trong béo phì. Diabetes Care. 2023;46(8):1578-1585.
- Frassetto LA, et al. Thử nghiệm giai đoạn I của Viking Therapeutics về dạng hấp thuốc miệng VK2735: dược động học, độ an toàn và hiệu quả sơ bộ. ObesityWeek 2024 Abstract.
- Genentech. Cập nhật phát triển CT-996 và hồ sơ lâm sàng. Báo cáo Kinh doanh Quý 2 của Roche 2024.
- McLaughlin T, et al. Độ an toàn và hiệu quả của TERN-601, một chất đối kháng GLP-1 hấp thuốc miệng có tăng liều đơn giản trong thử nghiệm giai đoạn I. ADA 2024 Presentation.
- Smith SR, et al. Bivamelagon trong béo phì hypothalamus: kết quả và xem xét độ an toàn của thử nghiệm giai đoạn II. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(4):e1453-e1463.