Nhấn mạnh
- Chứng thiếu máu cục bộ đe dọa chi (CLTI) được đặc trưng bởi một kiểu hình xơ hóa và mỡ hóa cơ bắp khác biệt so với bệnh động mạch ngoại biên nhẹ (PAD).
- Sự tích lũy mô mỡ trong cơ (IMAT) có mối tương quan âm với sức mạnh cơ bắp và công suất làm việc ở cả đối tượng người và mô hình chuột.
- Các tế bào tiền thân xơ mỡ (FAPs) là nguồn gốc tế bào của IMAT trong cơ bị thiếu máu, và tiềm năng mỡ hóa của chúng được điều hòa bởi tín hiệu Pparγ.
- Cản trở di truyền hoặc dược lý sự hình thành IMAT cải thiện đáng kể chức năng chi, cung cấp chiến lược không tái thông mạch tiềm năng cho bệnh nhân PAD.
Nền tảng
Bệnh động mạch ngoại biên (PAD) là một tình trạng tim mạch phổ biến ảnh hưởng đến hơn 200 triệu người trên toàn thế giới. Được đặc trưng bởi tắc nghẽn động mạch vành ở chi dưới, PAD dẫn đến một loạt các biểu hiện lâm sàng từ bệnh không triệu chứng và đi bộ gián đoạn (IC) đến chứng thiếu máu cục bộ đe dọa chi (CLTI). Mặc dù bệnh lý chính là mạch máu, gánh nặng lâm sàng của PAD—đặc biệt là giảm khả năng đi bộ và tỷ lệ cao mất chi—chủ yếu do các thay đổi thứ phát xảy ra trong cơ xương sườn của chi dưới.
Ở bệnh nhân CLTI, môi trường cơ bắp trải qua sự tái cấu trúc sâu sắc. Thiếu oxy mạn tính và các chu kỳ lặp lại của thiếu máu-tái tưới máu gây ra teo sợi cơ, rối loạn chức năng ty thể và sự thay thế mô co bóp bằng các yếu tố không co bóp, cụ thể là collagen (xơ hóa) và mô mỡ (mỡ hóa cơ). Mặc dù sự hiện diện của mô mỡ trong cơ (IMAT) đã được ghi nhận trong lão hóa, tiểu đường và các rối loạn thần kinh cơ, tác động chức năng cụ thể của IMAT đối với bệnh sinh học của CLTI vẫn chưa được hiểu rõ. Cho đến gần đây, vẫn chưa rõ liệu IMAT chỉ là dấu hiệu thụ động của bệnh tiến triển hay là nguyên nhân gây ra sự suy giảm chức năng thấy ở những bệnh nhân này.
Nội dung chính
Bằng chứng về sự biến đổi mỡ hóa trong PAD ở người
Các nghiên cứu phân loại phân tử hàng loạt gần đây về cơ bắp gân chân từ bệnh nhân trong phổ bệnh PAD đã tiết lộ một sự chuyển đổi đáng kể trong cảnh quan mô khi bệnh tiến triển hướng tới CLTI. Phân tích gen và protein cho thấy trong khi cơ PAD nhẹ (IC) duy trì một dấu hiệu chuyển hóa tương đối bình thường, cơ CLTI biểu hiện sự tăng cường mạnh mẽ các gen liên quan đến mỡ hóa và chuyển hóa chất béo. Cụ thể, các dấu hiệu chìa khóa như FABP4, PLIN1, và PPARG tăng đáng kể trong các mẫu CLTI so với đối chứng không PAD.
Phân loại chất béo cũng xác nhận các kết quả này, cho thấy sự phong phú của triglyceride và axit béo chuỗi dài trong cơ bản của bệnh nhân CLTI. Dấu hiệu ‘mỡ hóa’ này không chỉ giới hạn ở các khối mỡ vĩ mô mà còn được tích hợp sâu vào các khoảng trống giữa các sợi cơ, gợi ý về sự lập trình lại hệ thống của các tế bào tiền thân cư trú trong cơ phản ứng với thiếu máu mạn tính.
Vai trò của các tế bào tiền thân xơ mỡ (FAPs)
Sequencing RNA đơn tế bào và đơn hạt nhân (scRNA-seq/snRNA-seq) đã xác định một quần thể cụ thể của các tế bào mô sẹo mesenchymal, được gọi là tế bào tiền thân xơ mỡ (FAPs), là nguồn gốc chính của cả xơ hóa và IMAT trong cơ bị thiếu máu. Trong cơ khỏe mạnh, FAPs đóng vai trò hỗ trợ trong tái tạo cơ; tuy nhiên, trong tình huống chấn thương mạn tính và lưu lượng máu kém, các tế bào này trải qua sự chuyển đổi bệnh lý. Trong CLTI, quần thể FAP mở rộng và nghiêng về dòng tế bào mỡ hóa thay vì đóng góp vào sự tái tạo cơ.
Nhận biết cơ chế từ mô hình chuột
Để thiết lập mối liên hệ nhân quả giữa IMAT và chức năng chi, các nhà nghiên cứu đã sử dụng mô hình chuột thiếu máu chi sau cùng với các công cụ di truyền tinh vi. Bằng cách thao túng Pparγ (bộ điều chỉnh chuyển hóa chủ đạo của mỡ hóa)—cụ thể trong quần thể FAPs, các nhà nghiên cứu có thể điều chỉnh mức độ hình thành IMAT mà không ảnh hưởng đến tổn thương thiếu máu ban đầu.
Tác động của việc tăng IMAT: Ở chuột mà Pparγ được biểu hiện quá mức trong FAPs, có sự tích lũy IMAT nhanh chóng sau khi gây thiếu máu chi sau. Sự tăng IMAT này trực tiếp liên quan đến sự giảm đáng kể sức mạnh cơ bắp và giảm công suất làm việc trong các bài kiểm tra mệt mỏi chạy trên băng tải. Phân tích bệnh lý cho thấy các khối mỡ làm gián đoạn sự xếp hạng của các sợi cơ và có thể ảnh hưởng đến việc truyền lực.
Tác động của việc ngăn chặn IMAT: Ngược lại, việc xóa bỏ gen Pparγ trong FAPs hiệu quả ngăn chặn sự hình thành IMAT trong chi bị thiếu máu. Những con chuột này có cấu trúc cơ được bảo tồn đáng kể và hiệu suất chức năng vượt trội so với nhóm đối chứng hoang dã. Đáng chú ý, việc ngăn chặn IMAT đủ để cải thiện sức mạnh cơ bắp ngay cả khi lưu lượng máu vẫn kém, gợi ý rằng mô cơ có thể được ‘cứu’ ngay cả khi nguồn cung cấp mạch máu vẫn chưa tối ưu.
Sự khác biệt dựa trên giới tính trong sự tích lũy IMAT
Một phát hiện quan trọng trong nghiên cứu về IMAT trong PAD là ảnh hưởng của giới tính sinh học. Trong cả các nhóm người và mô hình động vật, nữ giới thể hiện xu hướng cao hơn đối với sự hình thành IMAT sau chấn thương thiếu máu. Mặc dù tác động chức năng của IMAT có hại đối với cả hai giới, nhưng chuột cái thể hiện tổng thể khối lượng mỡ trong cơ lớn hơn. Điều này có thể cung cấp một giải thích sinh học cho các quan sát lâm sàng rằng bệnh nhân nữ PAD thường báo cáo tình trạng chức năng và chất lượng cuộc sống tồi tệ hơn so với nam giới có mức độ tắc nghẽn động mạch tương tự.
Bình luận chuyên gia
Sự nhận thức rằng IMAT là ‘yếu tố quyết định chính’ của chức năng chi đại diện cho một sự chuyển dịch đáng kể trong cách tiếp cận điều trị PAD. Trong nhiều thập kỷ, trọng tâm điều trị hầu như hoàn toàn tập trung vào phía mạch lớn—mở lại các động mạch bị tắc thông qua phẫu thuậtypass hoặc can thiệp nội mạch. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân không phục hồi được khả năng đi bộ trước đó ngay cả sau khi tái thông mạch thành công. Nghiên cứu này cho thấy các thay đổi ‘rối loạn cơ’ còn lại, cụ thể là IMAT, có thể đóng vai trò như một phanh vĩnh viễn hoặc bán vĩnh viễn đối với sự phục hồi chức năng.
Từ góc độ lâm sàng, các kết quả này đề xuất rằng chúng ta nên bắt đầu xem IMAT như một mục tiêu điều trị độc lập. Các chiến lược tiềm năng có thể bao gồm cản trở dược lý sự mỡ hóa trong FAPs hoặc can thiệp dựa trên tập luyện nhằm điều chỉnh môi trường FAPs. Hơn nữa, IMAT có thể phục vụ như một dấu hiệu sinh học quý giá để phân loại rủi ro; bệnh nhân có gánh nặng IMAT cao tại thời điểm chẩn đoán có thể cần vật lý trị liệu tích cực hơn hoặc xem xét phẫu thuật khác.
Một hạn chế của nghiên cứu hiện tại là cần có kỹ thuật chụp hình không xâm lấn chuẩn (như chuỗi MRI chuyên dụng) để lượng hóa IMAT trong thực hành lâm sàng thường xuyên. Hiện tại, hầu hết dữ liệu phụ thuộc vào sinh thiết xâm lấn hoặc chụp hình nghiên cứu cấp độ cao không phổ biến. Việc chuyển đổi các kết quả này vào lâm sàng sẽ yêu cầu các điểm cuối hình ảnh được xác minh để theo dõi đáp ứng điều trị.
Kết luận
Mô mỡ trong cơ không còn được coi là một nhân chứng vô hại trong sự tiến triển của bệnh động mạch ngoại biên. Đó là một mô hoạt động chức năng, chủ động làm suy giảm sự co rút cơ và đóng góp vào khuyết tật liên quan đến CLTI. Việc chứng minh rằng việc điều chỉnh IMAT thông qua con đường Pparγ có thể phục hồi chức năng chi trong các mô hình tiền lâm sàng cung cấp một cơ sở vững chắc để phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu vào vi môi trường cơ xương sườn. Nghiên cứu trong tương lai phải tập trung vào việc xác định các phương pháp an toàn, có thể áp dụng lâm sàng để hạn chế sự hình thành IMAT và điều tra xem liệu các thuốc chuyển hóa hiện có có thể được tái sử dụng để cải thiện cuộc sống của bệnh nhân mắc các tác động tàn phá của PAD hay không.
Tham khảo
- Palzkill VR, Moparthy D, Yang Q, Choi J, Liu X, Kim K, Appu AB, Pass CG, Berceli SA, Sigmund CD, Scali ST, Kopinke D, Ryan TE. Tích lũy mô mỡ trong cơ là yếu tố quyết định chính của chức năng chi trong bệnh động mạch ngoại biên. Circulation. 2026-03-10. PMID: 41804775.
- Ryan TE, et al. Rối loạn chức năng ty thể và teo cơ trong bệnh động mạch ngoại biên. Exercise and Sport Sciences Reviews. 2019.
- Uezumi A, et al. Xơ hóa và mỡ hóa xuất phát từ một tiền thân mesenchymal chung trong cơ xương sườn. Gene Therapy. 2011.