Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Đa u tủy (MM) là một bệnh ác tính của hệ thống máu, đặc trưng bởi sự phát triển không kiểm soát của các tế bào bạch huyết trong tủy xương, dẫn đến hủy hoại xương, thiếu máu, suy thận và suy giảm miễn dịch. Mặc dù có những tiến bộ điều trị gần đây bao gồm các chất ức chế proteasome, các chất điều hòa miễn dịch, các kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu CD38 hoặc kháng nguyên chín chắn B (BCMA), và liệu pháp CAR-T, đa u tủy tái phát/kháng trị (RRMM) vẫn chưa có cách chữa khỏi và có ít lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần. Sự xuất hiện của bệnh kháng trị ba lớp—được định nghĩa là kháng với chất ức chế proteasome, thuốc điều hòa miễn dịch và kháng thể đơn dòng chống CD38—đặt ra thách thức lâm sàng đáng kể. Các tác nhân điều trị mới có cơ chế hoạt động độc đáo nhắm mục tiêu vào các tế bào u tủy kháng trị là cần thiết cấp bách để kéo dài thời gian sống không tiến triển (PFS) và cải thiện tỷ lệ đáp ứng trong nhóm bệnh nhân khó điều trị này.
Modakafusp alfa là loại miễn dịch cytokine đầu tiên hướng interferon alfa đến các tế bào biểu hiện CD38, kết hợp điều hòa miễn dịch có đích với tác dụng chống khối u trực tiếp. Bằng cách chọn lọc đưa interferon alfa đến các tế bào u tủy, modakafusp alfa nhằm mục đích tăng cường phản ứng miễn dịch chống u tủy đồng thời giảm thiểu độc tính liên quan đến interferon toàn thân. Dữ liệu giai đoạn 1/2 ban đầu cho thấy tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) hứa hẹn với hai liều điều trị tiềm năng được xác định. Nghiên cứu tối ưu hóa liều lượng giai đoạn 2 này (NCT03215030) đánh giá thêm hiệu quả và an toàn trong một nhóm lớn bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần, kháng trị ba lớp, nhiều người đã tiếp xúc với các liệu pháp nhắm mục tiêu BCMA trước đó.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu ngẫu nhiên, mở, giai đoạn 2 này đã tuyển chọn 147 bệnh nhân mắc RRMM kháng trị ít nhất ba phương pháp điều trị trước đó, bao gồm chất ức chế proteasome, chất điều hòa miễn dịch và kháng thể đơn dòng chống CD38. Bệnh nhân có trung bình sáu phương pháp điều trị trước đó; đáng chú ý, 66% đã tiếp xúc với năm loại thuốc và 45% đã tiếp nhận các liệu pháp chống BCMA trước đó. Nghiên cứu ngẫu nhiên bệnh nhân 1:1 để nhận liều cố định của modakafusp alfa: 120 mg (tương đương 1.5 mg/kg) hoặc 240 mg (tương đương 3 mg/kg), tiêm tĩnh mạch mỗi bốn tuần. Mục tiêu chính là tối ưu hóa liều dựa trên hiệu quả đo bằng ORR và hồ sơ an toàn. Các điểm kết thúc phụ bao gồm thời gian sống không tiến triển, thời gian đáp ứng và tỷ lệ các sự cố bất lợi do điều trị (TEAEs). Nghiên cứu bị ngừng sớm do quyết định chiến lược của nhà tài trợ, với thời gian theo dõi trung bình khoảng 7.3 đến 7.6 tháng mỗi nhóm.
Các kết quả chính
Tại thời điểm phân tích, ORR là 32% ở nhóm 120 mg và 41% ở nhóm 240 mg, chứng minh hoạt tính phụ thuộc liều. Thời gian sống không tiến triển trung bình là 4.1 tháng với 120 mg và 5.3 tháng với 240 mg, chỉ ra xu hướng cải thiện kiểm soát bệnh với liều cao hơn. Quan trọng, bệnh nhân chưa tiếp xúc với liệu pháp BCMA có tỷ lệ ORR cao hơn (46%) so với những người đã tiếp xúc với các tác nhân chống BCMA (29%), nhấn mạnh khả năng kháng chéo hoặc ảnh hưởng của liệu pháp chống BCMA trước đó đối với hiệu quả của modakafusp alfa.
Hồ sơ an toàn phù hợp với tác dụng đã biết của interferon và các chất gây suy giảm tủy xương. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị phổ biến nhất là giảm tiểu cầu (75% ở nhóm 120 mg, 84% ở nhóm 240 mg; mức độ ≥3, 55% và 61%, tương ứng) và giảm bạch cầu hạt (68% và 73%; mức độ ≥3, 56% và 68%, tương ứng). Sự cố bất lợi mức độ cao phổ biến, với 90% và 96% bệnh nhân gặp phải sự cố bất lợi mức độ ≥3 và 39% và 44% gặp phải sự cố bất lợi nghiêm trọng trong nhóm 120 mg và 240 mg, tương ứng. Dù vậy, độc tính có thể quản lý được với chăm sóc hỗ trợ và điều chỉnh liều.
Sự ngừng sớm của nghiên cứu hạn chế mức độ theo dõi dài hạn và đánh giá kết quả sống còn. Tuy nhiên, dữ liệu này xác nhận hoạt tính của modakafusp alfa như một tác nhân đơn độc trong nhóm bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần, kháng trị, cung cấp các lựa chọn điều trị mới cho bệnh nhân mắc RRMM, đặc biệt là những người chưa tiếp xúc với liệu pháp chống BCMA.
Bình luận chuyên gia
Modakafusp alfa đại diện cho cách tiếp cận miễn dịch cytokine đổi mới nhắm mục tiêu vào tế bào u tủy CD38+, khác biệt với các kháng thể đơn dòng hiện tại bằng cách kết hợp interferon alfa để tăng cường phản ứng miễn dịch chống khối u. Xu hướng hiệu quả phụ thuộc liều ủng hộ việc tiếp tục nghiên cứu liều 240 mg cao hơn mặc dù có độc tính máu tăng. Sự đáp ứng khác biệt dựa trên việc tiếp xúc với BCMA trước đó làm nổi bật cảnh quan điều trị đang thay đổi và nhu cầu phải cân nhắc kỹ lưỡng các chuỗi điều trị trong RRMM.
Hạn chế bao gồm việc ngừng nghiên cứu sớm hạn chế dữ liệu độ bền và sống còn tổng thể, và tỷ lệ cao các sự cố bất lợi máu mức độ ≥3 đòi hỏi giám sát cẩn thận. Các thử nghiệm trong tương lai có thể khám phá các phác đồ kết hợp hoặc lịch trình liều khác để tối ưu hóa sự cân bằng giữa hiệu quả và an toàn. Ngoài ra, các nghiên cứu sinh học có thể làm sáng tỏ các cơ chế cơ bản của hiệu quả giảm trong bệnh nhân đã tiếp xúc với BCMA và các mô hình kháng thuốc.
Kết luận
Nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn 2 này xác nhận modakafusp alfa là một lựa chọn điều trị đơn độc hiệu quả và có thể chịu đựng được cho bệnh nhân mắc đa u tủy tái phát/kháng trị, đặc biệt là những bệnh nhân mắc bệnh kháng trị ba lớp và chưa tiếp xúc với các liệu pháp chống BCMA. Kết quả này ủng hộ việc tiếp tục phát triển lâm sàng của modakafusp alfa, có thể kết hợp với các tác nhân mới khác, để mở rộng các lựa chọn điều trị cho nhóm bệnh nhân này. Nghiên cứu thêm là cần thiết để tinh chỉnh việc chọn bệnh nhân, giảm thiểu độc tính và cải thiện kết quả dài hạn.
Tài liệu tham khảo
Holstein SA, Atrash S, Mian H, Dimopoulos MA, Schjesvold F, Popat R, et al. Một nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn 2 về modakafusp alfa như một tác nhân đơn độc cho bệnh nhân mắc đa u tủy tái phát/kháng trị. Blood. 2025 Aug 28;146(9):1051-1064. doi: 10.1182/blood.2024027873. PMID: 40279508.