miR-1-3p lưu hành xuất hiện sớm trước adrenarche và điều biến quá trình sinh steroid ở vỏ thượng thận qua tín hiệu protein kinase C

Giới thiệu về adrenarche và điều hòa phân tử của quá trình này

Adrenarche là một giai đoạn phát triển quan trọng, thường xảy ra vào giữa thời thơ ấu, được đặc trưng bởi sự trưởng thành của lớp lưới vỏ thượng thận (zona reticularis, ZR), dẫn đến tăng tiết androgen thượng thận. Mặc dù có ý nghĩa lâm sàng như một tiền đề của dậy thì, các cơ chế phân tử chính xác điều phối quá trình trưởng thành này vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Bằng chứng mới nổi cho thấy microRNA (miRNA), các phân tử RNA nhỏ không mã hóa điều hòa biểu hiện gen ở mức sau phiên mã, có thể đóng vai trò quan trọng trong phát triển và chức năng của tuyến thượng thận.

Mục tiêu nghiên cứu

Nghiên cứu này nhằm khảo sát liệu một số miRNA lưu hành cụ thể có liên quan đến sự trưởng thành của ZR ở vỏ thượng thận trong giai đoạn adrenarche hay không, đồng thời mô tả cách các miRNA ứng viên ảnh hưởng đến quá trình sản xuất hormone steroid thượng thận (steroidogenesis) ở mức tế bào. Việc hiểu các cơ chế này có thể cung cấp những hiểu biết mới về sự phát triển của tuyến thượng thận và các rối loạn liên quan đến adrenarche xảy ra sớm hoặc muộn.

Thiết kế nghiên cứu và đối tượng tham gia

Nghiên cứu được tiến hành theo thiết kế đoàn hệ tiến cứu lồng trong nghiên cứu PANIC (Physical Activity and Nutrition in Children) dựa trên quần thể, với các lần theo dõi liên tiếp ở tuổi 7, 9 và 15. Quần thể nghiên cứu gồm 34 trẻ em (20 bé gái) có biểu hiện lâm sàng và/hoặc sinh hóa của adrenarche ở tuổi 9, tạo thành nhóm “ca bệnh”, và 24 đối chứng ghép cặp (11 bé gái) không có các dấu hiệu này. Thiết kế này cho phép phân tích dọc nồng độ miRNA huyết thanh trước và trong quá trình adrenarche.

Phương pháp: đo miRNA và thử nghiệm chức năng in vitro

Các mẫu huyết thanh từ người tham gia được phân tích để định lượng mức biểu hiện miRNA theo thời gian trong suốt thời thơ ấu và tuổi vị thành niên. Trong số các miRNA ứng viên, miR-1-3p cho thấy mức tăng đáng chú ý ở nhóm ca bệnh trước khi xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng của adrenarche.
Để đánh giá vai trò chức năng của miR-1-3p, các thí nghiệm in vitro được thực hiện trên dòng tế bào ung thư vỏ thượng thận người NCI-H295R, một mô hình được sử dụng rộng rãi để nghiên cứu steroidogenesis ở thượng thận. Tế bào được xử lý để biểu hiện quá mức miR-1-3p, và các ảnh hưởng lên sản xuất hormone steroid cũng như biểu hiện gen được đo lường. Phân tích toàn bộ transcriptome đã xác định các gen chịu điều hòa bởi miR-1-3p, bao gồm những gen liên quan đến các con đường truyền tín hiệu có vai trò trong chức năng thượng thận.

Kết quả chính

– Nồng độ miR-1-3p trong huyết thanh lưu hành tăng có ý nghĩa thống kê, khoảng gấp đôi, ở những trẻ sau này phát triển các dấu hiệu lâm sàng của adrenarche ở tuổi 7, trước khi xuất hiện những thay đổi nội tiết rõ rệt (p < 0,001).
– Ở cả nhóm ca bệnh và nhóm đối chứng, nồng độ miR-1-3p giảm dần khi adrenarche và dậy thì tiến triển.
– Biểu hiện quá mức miR-1-3p trong tế bào NCI-H295R kích thích hoạt tính steroidogenic tăng khoảng 1,5 lần nhưng không làm thay đổi trực tiếp biểu hiện của các gen mã hóa enzyme steroidogenic kinh điển.
– Phân tích transcriptome cho thấy tác động điều hòa rộng, với 208 gen tăng biểu hiện và 140 gen giảm biểu hiện dưới ảnh hưởng của miR-1-3p. Trong số này có gen PRKCA, mã hóa protein kinase C alpha (PKCα), một phân tử tín hiệu giàu ở zona reticularis và giữ vai trò thiết yếu trong truyền tín hiệu steroidogenic.

Diễn giải và ý nghĩa

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng đầu tiên cho thấy nồng độ miR-1-3p lưu hành tăng cao xuất hiện trước khởi phát lâm sàng của adrenarche, gợi ý tiềm năng của nó như một dấu ấn sinh học sớm. Về mặt chức năng, miR-1-3p tăng cường quá trình sinh tổng hợp hormone steroid thượng thận không phải bằng cách làm thay đổi các enzyme steroidogenic kinh điển, mà có khả năng thông qua điều biến các con đường truyền tín hiệu nội bào, đặc biệt là liên quan đến PKC. Sự giảm dần của miR-1-3p lưu hành khi dậy thì tiến triển ủng hộ vai trò của nó trong điều hòa theo thời gian của quá trình trưởng thành tuyến thượng thận.

Truyền tín hiệu protein kinase C được biết là ảnh hưởng đến nhiều khía cạnh của chức năng tế bào vỏ thượng thận, bao gồm cả steroidogenesis. Sự điều hòa PRKCA bởi miR-1-3p làm nổi bật một con đường không kinh điển, qua đó chức năng thượng thận có thể được tinh chỉnh vượt ra ngoài biểu hiện gen của các enzyme steroidogenic.

Bối cảnh rộng hơn và định hướng tương lai

Việc hiểu các cơ chế chi phối adrenarche là rất cần thiết, vì thời điểm bất thường có thể góp phần vào các rối loạn như adrenarche sớm liên quan đến hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) và các bất thường nội tiết khác. MiRNA là các mục tiêu đầy hứa hẹn cho chiến lược chẩn đoán và điều trị nhờ tính ổn định trong tuần hoàn và tính linh hoạt điều hòa cao.

Các nghiên cứu trong tương lai nên đánh giá giá trị lâm sàng của việc đo miR-1-3p như một yếu tố dự báo khởi phát adrenarche, đồng thời khám phá khả năng điều biến điều trị miRNA này hoặc các đường truyền tín hiệu hạ nguồn của nó trong các bệnh lý tuyến thượng thận. Cần thêm các nghiên cứu để làm rõ liệu miR-1-3p có điều hòa trực tiếp quá trình dịch mã PRKCA hay tác động lên các mạng lưới điều hòa ở thượng nguồn.

Kết luận

Nồng độ miR-1-3p lưu hành tăng cao là một dấu hiệu sớm xuất hiện trước adrenarche lâm sàng và làm tăng steroidogenesis ở thượng thận thông qua điều biến các con đường truyền tín hiệu protein kinase C. Những phát hiện này giúp nâng cao hiểu biết về sự trưởng thành của tuyến thượng thận và nhấn mạnh vai trò tiềm năng của miR-1-3p trong điều hòa chuyển đổi chức năng của zona reticularis thượng thận trong quá trình phát triển thời thơ ấu.

Reference

Liimatta J, Altinkilic EM, du Toit T, Raitoharju E, Augsburger P, Vögel CD, Perren A, Jääskeläinen J, Lakka TA, Flück CE. Circulating miR-1-3p precedes adrenarche and modulates adrenocortical steroidogenesis via protein kinase C signaling. J Clin Endocrinol Metab. 2026 Aug 19:dgag341. doi: 10.1210/clinem/dgag341. Epub ahead of print. PMID: 42615123.