Những điểm nổi bật
– Phân tích tổng hợp Cochrane cập nhật (2025) tổng hợp 212 thử nghiệm ngẫu nhiên (16.302 trẻ em/thanh thiếu niên) đánh giá methylphenidate so với giả dược hoặc không can thiệp.
– Methylphenidate có thể giảm các triệu chứng ADHD được giáo viên đánh giá (SMD -0,74; MD -10,6 trên thang đo ADHD-RS) và cải thiện hành vi chung do giáo viên đánh giá, nhưng độ tin cậy của bằng chứng rất thấp.
– Không có hiệu ứng rõ ràng đối với các tác dụng phụ nghiêm trọng (RR 0,80), trong khi các tác dụng phụ không nghiêm trọng xảy ra thường xuyên hơn (RR 1,23).
– Hầu hết các thử nghiệm đều ngắn (trung bình khoảng 29 ngày), có nguy cơ cao bị sai lệch và dễ bị lộ do các tác dụng phụ điển hình của chất kích thích tiết lộ phân nhóm.
Nền tảng
Rối loạn thiếu chú ý và tăng động (ADHD) là một trong những rối loạn phát triển thần kinh phổ biến nhất ở trẻ em và thanh thiếu niên. Các đặc điểm cốt lõi – chú ý kém kéo dài, tăng động và bốc đồng – có thể ảnh hưởng đến thành tích học tập, chức năng xã hội và cuộc sống gia đình. Điều trị bằng thuốc kích thích, chủ yếu là methylphenidate, được sử dụng rộng rãi. Dù có kinh nghiệm lâm sàng lâu dài, vẫn còn tranh cãi về mức độ và tính bền vững của lợi ích, cũng như về phổ và tần suất của tác hại. Bằng chứng ngẫu nhiên chất lượng cao và tổng hợp minh bạch là cần thiết để hướng dẫn các bác sĩ, gia đình và nhà hoạch định chính sách.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu (Cập nhật Cochrane)
Phân tích hệ thống Cochrane năm 2025 (Storebø et al.) cập nhật các tìm kiếm toàn diện đến tháng 3 năm 2022 và bao gồm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) so sánh methylphenidate với giả dược hoặc không can thiệp ở trẻ em và thanh thiếu niên (≤18 tuổi). Các thử nghiệm đủ điều kiện nếu ≥75% người tham gia có IQ >70. Kết quả chính là các triệu chứng ADHD và các tác dụng phụ nghiêm trọng; kết quả phụ bao gồm các tác dụng phụ không nghiêm trọng, hành vi chung và chất lượng cuộc sống.
Dữ liệu từ 212 thử nghiệm (16.302 người được ngẫu nhiên hóa) đã được tổng hợp: 55 thử nghiệm nhóm song song và 156 thử nghiệm chéo (và thiết kế hỗn hợp). Độ tuổi trung bình của người tham gia là 9,8 tuổi (từ 3-18 tuổi), tỷ lệ nam:nữ khoảng 3:1. Thời gian điều trị trung bình ngắn (28,8 ngày). Đánh giá nguy cơ sai lệch xếp hạng 191/212 thử nghiệm có nguy cơ cao; việc mất mù do tác dụng phụ của chất kích thích có thể ảnh hưởng đến tất cả các thử nghiệm. Phân tích tuần tự thử nghiệm (TSA) và GRADE được sử dụng để đánh giá độ mạnh mẽ và độ tin cậy của bằng chứng.
Kết quả chính
Mức độ cải thiện triệu chứng
Methylphenidate có thể cải thiện các triệu chứng ADHD được giáo viên đánh giá so với giả dược hoặc không can thiệp. Phân tích tổng hợp từ 21 thử nghiệm (1.728 người tham gia) tạo ra sự khác biệt trung bình chuẩn (SMD) là -0,74 (95% CI -0,88 đến -0,61; I2 = 38%). Hiệu ứng này tương ứng với sự khác biệt trung bình (MD) là -10,58 điểm (95% CI -12,58 đến -8,72) trên thang đo ADHD Rating Scale (ADHD-RS; 0–72). Tác giả lưu ý rằng sự thay đổi tối thiểu quan trọng lâm sàng trên thang đo ADHD-RS là 6,6 điểm; sự thay đổi trung bình quan sát được vượt qua ngưỡng này trung bình.
Tuy nhiên, có một số lưu ý quan trọng: hầu hết các thử nghiệm đều ngắn (trung vị/trung bình khoảng 4 tuần), và bằng chứng đã bị hạ cấp xuống độ tin cậy rất thấp do nguy cơ sai lệch, không chính xác và lo ngại về khả năng áp dụng.
Kết quả chức năng và chất lượng cuộc sống
Hành vi chung do giáo viên đánh giá được cải thiện với methylphenidate (SMD -0,62; 95% CI -0,91 đến -0,33; 7 thử nghiệm, 792 người tham gia), nhưng dị质性很大。生活质量没有明显改善（SMD 0.40；95% CI -0.03 到 0.83；4 项试验，608 名参与者），证据确定性非常低且研究间异质性高。
严重和非严重的不良事件
未观察到对严重不良事件的显著影响：合并风险比 (RR) 0.80（95% CI 0.39 到 1.67；26 项试验，3,673 名参与者），TSA 调整后的 RR 0.91（95% CI 0.31 到 2.68）。置信区间的范围较宽意味着不能排除重要的益处或危害。
非严重的不良事件在使用甲基苯丙胺时更常见：RR 1.23（95% CI 1.11 到 1.37；35 项试验，5,342 名参与者），TSA 调整后的 RR 1.22（95% CI 1.08 到 1.43）。典型的非严重事件包括食欲下降、睡眠问题、腹痛和头痛——这些事件在临床实践中很常见。
证据确定性和试验实施
作者使用 GRADE 将所有结果的证据确定性评为非常低。主要因素包括：大多数试验普遍存在高偏倚风险（191/212 高风险）、随访时间短限制了对持续效益和罕见危害的推断、某些结果的异质性较大以及由刺激剂副作用引起的差异性揭盲。约 41% 的试验（86/212）有行业资助，这可能引起关于报告和选择性结果展示的额外担忧。
临床解读与意义
临床医生和家庭应如何解读这些发现？汇总估计表明，甲基苯丙胺在短期内可减少教师评估的 ADHD 症状并改善课堂行为，对一些儿童来说具有临床意义。观察到的平均变化超过了常用的最小临床重要差异（6.6 分）。然而，证据确定性非常低意味着对效果的大小和持久性的信心有限。
安全性数据显示，使用甲基苯丙胺时非严重不良事件更频繁，这是基于刺激剂的药理学特征的可预测发现。综述未发现严重不良事件的明确增加，但置信区间较宽且随访时间短——罕见但严重的后果（例如心血管事件、精神并发症）可能无法在这些试验中检测到。
在临床实践中，这支持个体化、共享决策的方法：对于中度至重度 ADHD 影响学校和社交功能的儿童，结合仔细监测进行甲基苯丙胺试验是合理的。重要组成部分包括基线评估（心脏史、生长、共病精神障碍）、疗效和不良反应的结构化随访，以及考虑在用药前或同时进行非药物干预（行为疗法、家长培训），符合指南建议。
证据和综述的局限性
关键局限性限制了结论的强度：
- 大多数试验持续时间短（平均约 29 天），限制了对中期和长期疗效、耐受性和安全性的评估。
- 大多数试验存在高偏倚风险，特别是关于盲法：刺激剂副作用（如失眠、食欲减退）可能揭示治疗分配并偏向主观结局评分，如教师或家长报告。
- 试验设计（平行组 vs 交叉组）、测量结果、评分来源（教师 vs 家长 vs 医生）、给药方案和受试者特征的异质性降低了通用性。
- 相当比例的试验有行业资助，可能导致选择性报告。
- 低收入和中等收入国家的代表性低，关键亚组（很小的孩子、青少年、共病情况）的数据有限，限制了外部有效性。
对临床医生的实际建议
– 使用共享决策：讨论潜在的短期益处、常见非严重不良反应的可能性以及长期结果的不确定性。
– 开始使用甲基苯丙胺时，记录基线症状、生长参数、心率和血压、睡眠和食欲，并筛查共病精神障碍。安排早期随访（数周内）以评估反应和耐受性。
– 特别是在学龄前儿童中，以及作为较大儿童的辅助措施，考虑非药物干预（如行为家长培训、学校适应）。
– 对于反应不足或不良反应无法忍受的儿童，重新评估诊断、共病、剂量/时间/配方，并考虑替代药物或多学科方法。
未来研究的重点领域
Cochrane 作者强调了提高治疗效果信心的方法学优先事项：
- 进行长期、适当规模的随机对照试验，评估持续效益、学业和心理社会结果、生长和心血管安全以及罕见但重要的危害。
- 采用保持盲法的策略——使用模仿不良反应特征的活性安慰剂可能减少差异性揭盲和主观结果的偏差。
- 进行个体参与者数据元分析，探索异质性并确定最有可能受益的亚组（年龄组、ADHD 亚型、共病情况）。
- 进行实用的有效性试验和真实世界的安全注册研究，以补充短期解释性 RCT 并捕捉长期结果。
结论
2025 年 Cochrane 更新综合了大量随机证据基础，表明甲基苯丙胺可能在短期内减少教师评估的 ADHD 症状并改善课堂行为，同时增加非严重不良事件。然而，由于普遍存在的偏倚风险、随访时间短和潜在揭盲，总体证据确定性非常低。临床医生应继续使用个体化、指南一致的护理并密切监测，研究人员应优先进行长期、严格盲法的试验和亚组分析，以澄清谁受益最多以及如何在更长时间内平衡利弊。
资金和试验注册
Cochrane 综述（Storebø 等人）报告称，212 项纳入试验中有 86 项（41%）由制药行业资助或部分资助。该综述搜索了试验注册库并列出了试验注册号，包括 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02493777、NCT01798459、NCT00429273、NCT02520388 和 NCT02139111 等。
参考文献
1. Storebø OJ, Storm MRO, Pereira Ribeiro J, et al. Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Cochrane Database Syst Rev. 2025 Dec 4;12(12):CD009885. doi: 10.1002/14651858.CD009885.pub4.
2. National Institute for Health and Care Excellence. Attention deficit hyperactivity disorder: diagnosis and management. NICE guideline [NG87]. 2018. (通过 NICE 网站访问。)
3. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2013.
4. MTA Cooperative Group. A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 1999;56(12):1073–1086.