Metformin giảm nhẹ cân nặng do thuốc chống loạn thần ở trẻ em và thanh thiếu niên mắc các rối loạn phổ phân cực: Thử nghiệm thực tế 24 tháng lớn hỗ trợ sử dụng lâm sàng

Những điểm chính

– Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên thực tế đa trung tâm (n=1.565), việc thêm metformin vào tư vấn lối sống (MET plus LIFE) đã tạo ra sự cải thiện về điểm chuẩn BMI đáng kể nhưng không quá lớn so với chỉ tư vấn lối sống sau 6 tháng (kích thước hiệu ứng chuẩn hóa 0.26, khoảng tin cậy 95% 0.15–0.37, p<0.0001) và sau 24 tháng (kích thước hiệu ứng 0.11, khoảng tin cậy 95% 0.00–0.22, p=0.047).

– Thử nghiệm tuyển chọn trẻ em từ 8 đến 19 tuổi mắc các rối loạn phổ phân cực hoặc các rối loạn tâm trạng liên quan, thừa cân/béo phì và đang được điều trị bằng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai tại 64 trung tâm lâm sàng thực tế ở Hoa Kỳ, tăng cường tính tổng quát.

– Các tác dụng phụ đường tiêu hóa xảy ra nhiều hơn 2-4 lần với metformin; không có sự khác biệt đáng kể về tự tử theo mục 9 của PHQ-9. Nhóm nghiên cứu kết luận rằng lợi ích vượt quá rủi ro đối với hầu hết bệnh nhân, và bác sĩ nên xem xét sử dụng metformin trong nhóm dân số này.

Nền tảng và gánh nặng bệnh tật

Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (SGAs) thường được sử dụng trong tâm thần học nhi khoa để điều trị các rối loạn phổ phân cực và các rối loạn tâm trạng và hành vi khác. Mặc dù hiệu quả trong việc ổn định tâm trạng và kiểm soát triệu chứng, nhiều SGA gây tăng cân có ý nghĩa lâm sàng và những thay đổi chuyển hóa bất lợi (kháng insulin, rối loạn lipid), đặc biệt là ở trẻ em. Những thay đổi này tăng nguy cơ tim mạch suốt đời, giảm chất lượng cuộc sống và có thể làm xấu đi tuân thủ điều trị.

Mặc dù sửa đổi lối sống là lựa chọn đầu tiên để giảm cân do thuốc chống loạn thần, hiệu quả của nó thường bị hạn chế bởi bệnh tật, bối cảnh tâm xã hội và tác dụng của thuốc. Metformin, một chất nhạy cảm insulin có hồ sơ an toàn đã được xác nhận trong đái tháo đường típ 2 nhi khoa và ngày càng có nhiều bằng chứng trong tăng cân do thuốc chống loạn thần, đã được đề xuất như một liệu pháp bổ trợ. Các thử nghiệm ngẫu nhiên trước đây trên các nhóm dân số nhỏ, thường chỉ ở một địa điểm, đã gợi ý lợi ích trong thời gian ngắn (thường ≤6 tháng). Tuy nhiên, hiệu quả dài hạn trong thực hành lâm sàng thông thường và bằng chứng thực tế để triển khai rộng rãi ở trẻ em và thanh thiếu niên mắc các rối loạn phổ phân cực đã bị hạn chế—một khoảng trống bằng chứng mà nghiên cứu này giải quyết.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu

Thử nghiệm ngẫu nhiên song song thực tế mở nhãn đa trung tâm (MOBILITY Consortium) tuyển chọn trẻ em thừa cân hoặc béo phì từ 8 đến 19 tuổi mắc rối loạn phổ phân cực hiện tại hoặc trước đó, đang bắt đầu hoặc tiếp tục dùng SGA. Việc tuyển chọn và theo dõi diễn ra tại 64 trung tâm cộng đồng và học thuật trên khắp Hoa Kỳ.

Các đối tượng (n=1.565) được ngẫu nhiên 1:1 vào một chương trình ăn uống lành mạnh và hoạt động thể chất (LIFE) hoặc metformin cùng chương trình lối sống tương tự (MET plus LIFE). Việc ngẫu nhiên sử dụng tám nhóm được xác định bởi phần trăm BMI cơ bản (thừa cân vs béo phì), tiếp xúc với thuốc chống loạn thần cơ bản (mới bắt đầu vs tiếp tục) và giới tính được gán lúc sinh, với ngẫu nhiên theo khối.

Các điểm cuối chính là sự thay đổi về điểm chuẩn BMI được chuẩn hóa theo tuổi và giới sau 6 tháng và 24 tháng trong quần thể điều trị theo nguyên tắc. Thử nghiệm được thiết kế thực tế và mở nhãn để mô phỏng thực hành thực tế; những người có kinh nghiệm sống với rối loạn phân cực đã đóng góp vào thiết kế và thực hiện thử nghiệm. Đăng ký thử nghiệm là ClinicalTrials.gov NCT02515773.

Kết quả chính và chi tiết

Tuyển chọn và theo dõi: Từ tháng 11 năm 2015 đến tháng 2 năm 2022, 1.633 cá nhân đồng ý; sau khi loại trừ, 1.565 người được ngẫu nhiên (777 vào MET plus LIFE và 788 vào LIFE). Độ đầy đủ dữ liệu cao cho một thử nghiệm thực tế: 1.252 đối tượng có dữ liệu sau 6 tháng và 1.299 sau 24 tháng. Độ tuổi trung bình của nhóm là 13.9 tuổi (độ lệch chuẩn 2.9); 53% là nam; 65% là da trắng và 19% là da đen.

Kết quả chính

Sau 6 tháng, việc thêm metformin đã tạo ra sự giảm cân nhiều hơn so với chỉ tư vấn lối sống, với kích thước hiệu ứng chuẩn hóa 0.26 (khoảng tin cậy 95% 0.15–0.37), p<0.0001. Hiệu ứng này kéo dài nhưng giảm dần sau 24 tháng (kích thước hiệu ứng 0.11, khoảng tin cậy 95% 0.00–0.22, p=0.047). Tác giả mô tả sự chênh lệch tuyệt đối là không quá lớn khi chuyển thành đơn vị điểm chuẩn BMI; kích thước hiệu ứng chuẩn hóa cho phép so sánh giữa các thử nghiệm nhưng cần được diễn giải trong bối cảnh lâm sàng (xem Bình luận chuyên gia dưới đây).

Kết quả phụ và phân tích nhóm

Báo cáo cho biết thử nghiệm đã thu thập các biện pháp lâm sàng liên quan (chỉ số chuyển hóa, phân tích nhóm theo tình trạng béo phì cơ bản và tiếp xúc với thuốc chống loạn thần), nhưng tóm tắt cung cấp tập trung vào sự thay đổi điểm chuẩn BMI như điểm cuối chính. Tính thực tế cho phép sử dụng các loại thuốc chống loạn thần khác nhau và liều lượng, phản ánh điều trị thông thường thay vì một thử nghiệm dược lý kiểm soát chặt chẽ.

An toàn

Các tác dụng phụ đường tiêu hóa (buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng) xảy ra nhiều hơn 2-4 lần trong nhóm MET plus LIFE và là vấn đề chịu đựng chính. Không có tín hiệu an toàn bất ngờ liên quan đến các sự cố y tế nghiêm trọng được báo cáo trong tóm tắt cung cấp. Về tự tử, trong số những người dùng metformin có 12 trường hợp tự tử đơn lẻ và 1 người có hai lần tự tử; trong số những người không dùng metformin có 25 trường hợp tự tử đơn lẻ và 3 người có hai lần tự tử. Khi đánh giá tự tử bằng mục 9 của PHQ-9 trong quá trình điều trị ngẫu nhiên, tỷ lệ không khác biệt đáng kể giữa các nhóm (MET plus LIFE: 42/519 [8%]; LIFE: 57/655 [9%]). Tác giả kết luận rằng lợi ích của metformin vượt quá rủi ro đối với hầu hết bệnh nhân trong nhóm dân số này.

Bình luận chuyên gia: diễn giải, ưu điểm và hạn chế

Ưu điểm: Thử nghiệm này nổi bật về quy mô, thời gian (24 tháng) và thiết kế thực tế đa trung tâm tại các phòng khám cộng đồng và học thuật, cung cấp tính hợp lệ ngoại suy mạnh mẽ. Việc tham gia của những người có kinh nghiệm sống tăng cường tính liên quan và khả thi. Thiết kế ngẫu nhiên và phân tích theo nguyên tắc điều trị cung cấp bằng chứng đáng tin cậy rằng metformin bổ trợ có thể giảm nhẹ tăng cân do SGA ở trẻ em và thanh thiếu niên mắc các rối loạn phổ phân cực.

Ý nghĩa lâm sàng và diễn giải: Sự cải thiện về điểm chuẩn BMI có ý nghĩa thống kê nhưng không quá lớn. Diễn giải kích thước hiệu ứng chuẩn hóa thành kết quả lâm sàng phụ thuộc vào phân bố BMI cơ bản và độ tuổi; ngay cả sự giảm nhẹ về điểm chuẩn BMI cũng có thể có ý nghĩa ở cấp quần thể và có thể làm chậm tiến triển sang béo phì nặng và rối loạn chuyển hóa tim mạch. Bác sĩ và gia đình sẽ cần cân nhắc tác dụng điều trị trung bình nhỏ đối với ưu tiên, bệnh đồng mắc và khả năng chịu đựng của bệnh nhân.

Hạn chế và thận trọng: Thiết kế mở nhãn có thể ảnh hưởng đến các yếu tố hành vi và báo cáo các tác dụng phụ chủ quan. Thử nghiệm cho phép sử dụng các phác đồ SGA khác nhau, tăng cường tính tổng quát nhưng phức tạp hóa việc đánh giá xem hiệu ứng của metformin có thay đổi theo loại thuốc chống loạn thần cụ thể, liều lượng hoặc thời gian điều trị không. Tuân thủ metformin và tư vấn lối sống có thể thay đổi; dữ liệu tuân thủ chi tiết và phân tích theo phác đồ là quan trọng để diễn giải nhưng không được cung cấp trong tóm tắt. Dữ liệu tự tử cung cấp không cho thấy nguy cơ dư thừa với metformin, nhưng rủi ro tâm thần trong nhóm dân số này yêu cầu giám sát liên tục. Cuối cùng, thử nghiệm tập trung vào điểm chuẩn BMI thay vì các điểm cuối chuyển hóa tim mạch cứng; việc metformin có giảm các sự cố chuyển hóa tim mạch dài hạn hay không vẫn chưa được kiểm chứng.

Tính hợp lý cơ chế

Metformin chủ yếu cải thiện độ nhạy insulin ngoại biên và giảm tổng hợp glucose gan; nó cũng có thể điều chỉnh cảm giác thèm ăn và hệ vi sinh vật đường ruột. Các SGA có thể thúc đẩy tăng cân thông qua đối kháng các thụ thể histaminergic và serotonergic, kháng insulin và tăng tiêu thụ calo. Bằng cách cải thiện độ nhạy insulin và giảm tăng cân, metformin là một lựa chọn hợp lý về mặt sinh học để bổ trợ cho các can thiệp hành vi ở trẻ em và thanh thiếu niên dùng SGA.

Nghĩa lâm sàng và hướng dẫn thực tế

Dựa trên kết quả của thử nghiệm, các bác sĩ quản lý trẻ em và thanh thiếu niên mắc các rối loạn phổ phân cực đang dùng SGA nên xem xét metformin như một lựa chọn điều trị để giảm nhẹ tăng cân khi các can thiệp lối sống riêng lẻ không đủ. Các điểm thực tế quan trọng để triển khai bao gồm:

• Quyết định chung: Thảo luận về lợi ích dự kiến (giảm điểm chuẩn BMI nhẹ) và các tác dụng phụ phổ biến (triệu chứng đường tiêu hóa), đặt kỳ vọng thực tế.
• Đánh giá cơ bản: Ghi lại cân nặng/phần trăm BMI, glucose và insulin nhanh hoặc HbA1c nếu cần, lipids, chức năng gan và thận nếu phù hợp lâm sàng, và sàng lọc các chống chỉ định (ví dụ, suy thận đáng kể).
• Liều lượng và khả năng chịu đựng: Bắt đầu với liều thấp và tăng dần để cải thiện khả năng chịu đựng. Theo dõi các tác dụng phụ đường tiêu hóa và điều chỉnh tốc độ tăng liều hoặc dạng chế phẩm (ví dụ, dạng kéo dài) khi có sẵn và phù hợp.
• Theo dõi: Đánh giá định kỳ sự phát triển, dậy thì, các thông số chuyển hóa và tuân thủ. Duy trì theo dõi tâm thần chặt chẽ do nguy cơ tự tử cơ bản trong nhóm dân số này.
• Chăm sóc toàn diện: Kết hợp điều trị dược lý với các can thiệp hành vi liên tục, hỗ trợ gia đình và phối hợp với chăm sóc ban đầu để quản lý nguy cơ chuyển hóa tim mạch.

Khoảng trống nghiên cứu và hướng đi tương lai

Thử nghiệm này đã nâng cao cơ sở bằng chứng nhưng còn để lại những câu hỏi mở: Nhóm phụ nào có lợi ích lớn nhất (ví dụ, những người mới bắt đầu dùng thuốc chống loạn thần, loại thuốc chống loạn thần cụ thể)? Thời điểm tối ưu để bắt đầu metformin so với khởi đầu dùng thuốc chống loạn thần là gì? Liệu tác dụng nhẹ của metformin có thể được tăng cường bằng các can thiệp hành vi, dược lý, hoặc kỹ thuật số kết hợp không? Quan trọng là các nghiên cứu dài hạn liên kết các xu hướng cân nặng sớm với các kết quả chuyển hóa tim mạch ở người trưởng thành là cần thiết để định lượng tác động sức khỏe công cộng của việc sử dụng metformin trong ngữ cảnh này. Giám sát an toàn sau hai năm và đánh giá các dấu sinh học chuyển hóa, chất lượng cuộc sống và các kết quả chức năng nên là ưu tiên.

Kết luận và những điểm chính thực tế

Thử nghiệm ngẫu nhiên thực tế lớn này cung cấp bằng chứng thực tế mạnh mẽ nhất cho đến nay rằng metformin bổ trợ giảm nhẹ cân nặng do thuốc chống loạn thần ở trẻ em và thanh thiếu niên thừa cân và béo phì mắc các rối loạn phổ phân cực và các rối loạn tâm trạng liên quan. Hiệu ứng có ý nghĩa thống kê sau 6 tháng và kéo dài, mặc dù giảm dần, sau 24 tháng. Các tác dụng phụ đường tiêu hóa xảy ra thường xuyên hơn với metformin, nhưng không có tín hiệu an toàn nghiêm trọng xuất hiện trong dữ liệu được báo cáo. Đối với nhiều bệnh nhân gặp phải tăng cân đáng lo ngại do SGA, metformin nên được xem xét như một phần của chiến lược toàn diện, lấy bệnh nhân làm trung tâm, bao gồm sửa đổi lối sống và theo dõi chuyển hóa cẩn thận.

Kinh phí và đăng ký thử nghiệm

Kinh phí: Patient-Centered Outcomes Research Institute. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov NCT02515773.

Tài liệu tham khảo

1) DelBello MP, Welge JA, Klein CC, Blom TJ, Fornari V, Higdon C, Sorter MT, Kurtz B, Starr C, Smith A, Huang B, Chen C, Modi AC, Crimmins N, Correll CU; MOBILITY Consortium. Metformin for overweight and obese children and adolescents with bipolar spectrum and related mood disorders treated with second-generation antipsychotics: a randomised, pragmatic trial. Lancet Psychiatry. 2025 Dec;12(12):893-905. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00273-1. PMID: 41233082.