Nhấn mạnh
– Một thử nghiệm ngẫu nhiên thực tế đa trung tâm (Hiệp hội MOBILITY) đã kiểm tra metformin kết hợp với can thiệp lối sống so với chỉ lối sống riêng biệt ở 1,565 trẻ em và thanh thiếu niên thừa cân/béo phì (tuổi từ 8–19) có rối loạn tâm trạng liên tục đang được điều trị bằng thuốc chống tâm thần thế hệ thứ hai.
– Metformin đã tạo ra sự cải thiện nhẹ nhưng có ý nghĩa thống kê về chỉ số BMI chuẩn hóa theo tuổi và giới tính tại 6 tháng (kích thước hiệu ứng chuẩn hóa 0.26; khoảng tin cậy 95% 0.15–0.37) và tại 24 tháng (kích thước hiệu ứng 0.11; khoảng tin cậy 95% 0.00–0.22).
– Tác dụng phụ tiêu hóa xuất hiện nhiều hơn 2–4 lần ở nhóm metformin; tỷ lệ tự tử không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Các nhà nghiên cứu kết luận rằng lợi ích vượt quá rủi ro cho phần lớn bệnh nhân.
Nền tảng: bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa được đáp ứng
Thuốc chống tâm thần thế hệ thứ hai (SGAs) được sử dụng rộng rãi ở trẻ em và thanh thiếu niên để điều trị cấp tính và duy trì rối loạn tâm trạng liên tục và các rối loạn tâm trạng liên quan. SGAs có thể rất hiệu quả trong việc ổn định tâm trạng nhưng thường đi kèm với tăng cân đáng kể và tác động chuyển hóa bất lợi (kháng insulin, rối loạn lipid), làm tăng nguy cơ tim mạch dài hạn và góp phần vào bệnh tật và tử vong sớm.
Ở đối tượng nhi khoa, tăng cân liên quan đến SGAs đặc biệt đáng lo ngại vì nguy cơ mắc bệnh chuyển hóa sớm, không tuân thủ điều trị do quan tâm đến hình ảnh cơ thể, và thời gian tiếp xúc với thuốc chống tâm thần kéo dài trong suốt cuộc đời. Dù có bằng chứng từ các thử nghiệm nhỏ hơn và phân tích tổng hợp rằng metformin có thể làm giảm tăng cân liên quan đến thuốc chống tâm thần, việc sử dụng metformin thường xuyên cho chỉ định này vẫn chưa được phổ biến rộng rãi, một phần là do dữ liệu hạn chế từ các bối cảnh thực tế và theo dõi dài hạn ít.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
DelBello và cộng sự (Hiệp hội MOBILITY) đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên thực tế song song đa trung tâm, mở nhãn ở Hoa Kỳ để đánh giá hiệu quả của metformin kết hợp với chương trình lối sống hành vi (LIFE) so với chỉ LIFE ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 8–19 tuổi có chẩn đoán rối loạn tâm trạng liên tục, thừa cân (percentile BMI từ 85% đến <95%) hoặc béo phì (≥95%) và đang được điều trị hoặc bắt đầu dùng SGA.
Các đặc điểm thiết kế chính:
- Môi trường: 64 cơ sở lâm sàng cộng đồng và học thuật với các tiêu chí bao gồm rộng rãi để tăng khả năng tổng quát hóa.
- Ngẫu nhiên: Phân bổ 1:1 vào nhóm MET kết hợp LIFE và nhóm LIFE, phân tầng theo nhóm BMI ban đầu (thừa cân so với béo phì), SGA-naïve so với tiếp tục SGA, và giới tính khi sinh; ngẫu nhiên theo khối với các khối sáu.
- Can thiệp: cả hai nhóm đều nhận chương trình ăn uống lành mạnh và hoạt động thể chất tiêu chuẩn (LIFE); nhóm can thiệp còn nhận metformin mở nhãn.
- Kết quả chính: thay đổi chỉ số BMI chuẩn hóa theo tuổi và giới tính tại 6 tháng và 24 tháng, phân tích trong quần thể theo dõi theo ý định.
- Sự tham gia của bệnh nhân và công chúng: những người có kinh nghiệm sống với rối loạn tâm trạng đã tham gia vào thiết kế, thực hiện và báo cáo nghiên cứu.
- Đăng ký và tài trợ: Viện Nghiên cứu Kết quả Đánh giá Bệnh nhân tài trợ; ClinicalTrials.gov NCT02515773.
Kết quả chính
Tuyển chọn và theo dõi
Thử nghiệm đã ngẫu nhiên hóa 1,565 người tham gia từ tháng 11 năm 2015 đến tháng 2 năm 2022 (777 người vào nhóm MET kết hợp LIFE; 788 người vào nhóm LIFE). Tại tháng 6, dữ liệu có sẵn cho 1,252 người tham gia (565 MET kết hợp LIFE; 687 LIFE) và tại tháng 24 cho 1,299 người tham gia (579 MET kết hợp LIFE; 720 LIFE). Đội ngũ có độ tuổi trung bình 13.9 tuổi (độ lệch chuẩn 2.9), 53% nam, và đa dạng về chủng tộc (65% da trắng, 19% da đen).
Kết quả chính
Phân bổ vào metformin kết hợp LIFE đã tạo ra sự giảm chỉ số BMI chuẩn hóa lớn hơn so với chỉ LIFE tại cả hai thời điểm chính:
- 6 tháng: kích thước hiệu ứng chuẩn hóa 0.26 (khoảng tin cậy 95% 0.15–0.37), p < 0.0001.
- 24 tháng: kích thước hiệu ứng chuẩn hóa 0.11 (khoảng tin cậy 95% 0.00–0.22), p = 0.047.
Những kết quả này cho thấy lợi ích chuẩn hóa vừa phải tại 6 tháng với sự suy giảm sau 24 tháng, mặc dù vẫn có ý nghĩa thống kê. Thử nghiệm báo cáo kích thước hiệu ứng thay vì sự khác biệt trung bình tuyệt đối trong chỉ số BMI chuẩn hóa trong tóm tắt; các bác sĩ nên diễn giải các hiệu ứng chuẩn hóa trong bối cảnh lâm sàng của phân phối BMI ban đầu và xu hướng dự kiến trên SGAs.
An toàn và tác dụng phụ
Tác dụng phụ tiêu hóa (buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng) xuất hiện nhiều hơn 2–4 lần ở nhóm metformin — một hồ sơ được biết và mong đợi cho metformin. Điều quan trọng là không có sự khác biệt đáng kể về tự tử trong quá trình điều trị ngẫu nhiên giữa các nhóm như được đo bằng mục 9 của PHQ-9 (MET kết hợp LIFE: 42/519 [8%]; LIFE: 57/655 [9%]). Số lượng tự tử được báo cáo thấp hơn ở nhóm metformin (12 người tự tử một lần và một người tự tử hai lần) so với nhóm đối chứng (25 người tự tử một lần và ba người tự tử hai lần), nhưng những con số này nên được diễn giải thận trọng do tỷ lệ mắc bệnh tổng thể thấp và thiết kế mở nhãn của thử nghiệm.
Diễn giải và ý nghĩa lâm sàng
Thử nghiệm MOBILITY cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên lớn nhất và lâu nhất cho đến nay rằng metformin bổ sung giúp giảm tăng cân liên quan đến thuốc chống tâm thần ở trẻ em và thanh thiếu niên có rối loạn tâm trạng liên tục đang được điều trị bằng SGAs. Các điểm chính cho các bác sĩ:
- Mức độ hiệu quả: lợi ích vừa phải và suy giảm theo thời gian nhưng tái hiện trên mẫu lớn, thực tế. Ngay cả sự giảm nhẹ BMI cũng có thể có ý nghĩa đối với người trẻ tuổi, có thể giảm tiến triển sang bệnh chuyển hóa và hỗ trợ tuân thủ điều trị.
- Hồ sơ an toàn: các tác dụng phụ phù hợp với tác dụng đã biết của metformin — chủ yếu là tiêu hóa và thường có thể quản lý. Không tìm thấy sự tăng tự tử.
- Diễn giải thực tế: metformin nên được xem xét là một lựa chọn có căn cứ để ngăn ngừa hoặc giảm tăng cân liên quan đến SGA ở trẻ em và thanh thiếu niên thừa cân/béo phì có rối loạn tâm trạng liên tục, sử dụng cùng với can thiệp lối sống và theo dõi chuyển hóa thường xuyên.
Tính khả thi sinh học và cơ chế
Các tác động chuyển hóa của metformin cung cấp cơ sở sinh học cho tác dụng của nó đối với tăng cân liên quan đến thuốc chống tâm thần. Cơ chế bao gồm giảm tổng hợp glucose ở gan, cải thiện nhạy cảm insulin, ức chế thèm ăn nhẹ, thay đổi tín hiệu hormone ruột, và tác động tiềm năng lên vi khuẩn đường ruột. Những tác động này có thể chống lại kháng insulin và béo phì do phần nào do SGAs gây ra.
Điểm mạnh và hạn chế
Điểm mạnh
- Mẫu lớn và thiết kế thực tế đa trung tâm tăng cường tính hợp lệ bên ngoài và khả năng tổng quát hóa trong các môi trường cộng đồng và học thuật.
- Theo dõi dài hạn (24 tháng) cho phép đánh giá tính bền vững của hiệu quả.
- Sự tham gia của bệnh nhân tăng cường liên quan đến kinh nghiệm sống và thực hiện thực tế.
Hạn chế
- Thiết kế mở nhãn có thể gây ra thiên lệch kỳ vọng; tuy nhiên, chỉ số BMI chuẩn hóa là kết quả khách quan ít bị ảnh hưởng bởi thiên lệch chủ quan.
- Các kích thước hiệu ứng chuẩn hóa được báo cáo yêu cầu dịch chuyển cẩn thận thành sự thay đổi tuyệt đối có ý nghĩa lâm sàng về BMI hoặc cân nặng; tác động lâm sàng tổng thể thay đổi tùy theo độ tuổi ban đầu và mức độ béo phì.
- Sự đa dạng trong các loại thuốc chống tâm thần, liều lượng, thuốc phối hợp, và tuân thủ có thể ảnh hưởng đến kết quả và hạn chế các suy luận nhân quả về các SGA cụ thể.
- Thử nghiệm bao gồm chương trình lối sống hành vi cho tất cả người tham gia, vì vậy hiệu ứng quan sát được là tăng thêm so với tư vấn lối sống; hiệu ứng có thể khác nếu không có sự hỗ trợ về lối sống.
Lời khuyên thực tế cho các bác sĩ
Dựa trên thử nghiệm MOBILITY và bằng chứng trước đó, các bác sĩ chăm sóc trẻ em và thanh thiếu niên thừa cân/béo phì có rối loạn tâm trạng liên tục đang được điều trị bằng SGAs nên xem xét cách tiếp cận sau:
- Phòng ngừa và theo dõi: thảo luận về rủi ro chuyển hóa khi bắt đầu điều trị, đo cân nặng, chiều cao, percentile BMI, huyết áp, glucose nhanh và lipid cơ bản, và lặp lại theo dõi định kỳ theo hướng dẫn địa phương.
- Lối sống đầu tiên: cung cấp can thiệp lối sống có căn cứ (dinh dưỡng, hoạt động thể chất, ngủ) cho tất cả bệnh nhân; các chương trình hành vi là thành phần chính và đã được bao gồm trong thử nghiệm cho cả hai nhóm.
- Xem xét metformin khi: một người trẻ tuổi thừa cân/béo phì hoặc có tăng cân đáng kể và kéo dài trên SGA và các biện pháp lối sống không đủ. Sử dụng quyết định chung, thảo luận về lợi ích dự kiến vừa phải, tác dụng phụ tiêu hóa thông thường, và rủi ro hiếm gặp (ví dụ, axit lactic trong suy thận nặng).
- Theo dõi trong quá trình dùng metformin: kiểm tra chức năng thận trước khi bắt đầu và định kỳ sau đó, vì metformin bị chống chỉ định trong suy thận nặng. Cân nhắc mức vitamin B12 cơ bản và kiểm tra định kỳ trong sử dụng dài hạn. Theo dõi cân nặng/BMI và các xét nghiệm chuyển hóa như trên. Cung cấp hướng dẫn trước về tác dụng phụ tiêu hóa và chiến lược (tăng liều, uống cùng thức ăn).
- Liều lượng và bắt đầu: tuân theo hướng dẫn liều lượng nhi khoa địa phương và nhãn dán thuốc. Bắt đầu với liều thấp và tăng dần theo khả năng chịu đựng; nhiều phác đồ nhi khoa bắt đầu với 500 mg một lần mỗi ngày và tăng dần, cân nhắc giữa hiệu quả và khả năng chịu đựng.
Các khoảng trống nghiên cứu và thực hành
Các câu hỏi còn lại bao gồm thời điểm tối ưu (tiên phát khi bắt đầu SGA hoặc phản ứng sau khi tăng cân), chiến lược liều lượng lý tưởng ở trẻ em và thanh thiếu niên, phản ứng khác biệt theo các SGA cụ thể, và xác định các nhóm phụ có khả năng hưởng lợi nhất. Kết quả dài hạn hơn 24 tháng về các điểm cuối chuyển hóa cứng vẫn chưa rõ ràng. Nghiên cứu triển khai để tích hợp việc sử dụng metformin với các chương trình hành vi trong các cơ sở chăm sóc cộng đồng thường xuyên sẽ giúp chuyển đổi kết quả thử nghiệm.
Kết luận
Thử nghiệm MOBILITY cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên thực tế mạnh mẽ rằng metformin bổ sung tạo ra sự giảm nhẹ nhưng có ý nghĩa thống kê về chỉ số BMI chuẩn hóa tại 6 và 24 tháng ở trẻ em và thanh thiếu niên thừa cân và béo phì có rối loạn tâm trạng liên tục đang được điều trị bằng SGAs. Với quy mô của rủi ro chuyển hóa trong dân số này và hồ sơ an toàn có thể quản lý được, các bác sĩ nên xem xét metformin như một phần của chiến lược phòng ngừa và quản lý toàn diện cho tăng cân liên quan đến SGA, sử dụng quyết định chung và theo dõi thích hợp.
Tài trợ và đăng ký
Tài trợ: Viện Nghiên cứu Kết quả Đánh giá Bệnh nhân. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov NCT02515773.
Tài liệu tham khảo chính
DelBello MP, Welge JA, Klein CC, Blom TJ, Fornari V, Higdon C, Sorter MT, Kurtz B, Starr C, Smith A, Huang B, Chen C, Modi AC, Crimmins N, Correll CU; Hiệp hội MOBILITY. Metformin cho trẻ em và thanh thiếu niên thừa cân và béo phì có rối loạn tâm trạng liên tục và các rối loạn tâm trạng liên quan được điều trị bằng thuốc chống tâm thần thế hệ thứ hai: một thử nghiệm ngẫu nhiên, thực tế. Lancet Psychiatry. 2025 Dec;12(12):893-905. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00273-1. PMID: 41233082.
Bản công bố và công nhận của tác giả
Bài viết này tóm tắt và diễn giải dữ liệu thử nghiệm đã được công bố. Các bác sĩ nên tham khảo báo cáo thử nghiệm đầy đủ và các hướng dẫn lâm sàng hiện hành khi đưa ra quyết định điều trị. Tác giả không có xung đột lợi ích liên quan đến bản tóm tắt này.