Những điểm nổi bật
– Trong một nhóm nghiên cứu cắt ngang gồm 200 bệnh nhân ngoại trú mắc tiểu đường tuýp 2, việc sử dụng metformin liên quan đến nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh thấp hơn đáng kể (227,1 ± 96,9 so với 325,6 ± 176,8 pmol/L; p < 0,001) và tăng gấp ba lần nguy cơ thiếu B12 đã được điều chỉnh.
– Không có sự khác biệt giữa người dùng metformin và không dùng metformin về nồng độ vitamin A, B1 (thiamine), B6 (pyridoxine), B9 (axit folic), C hoặc E trong huyết thanh, phù hợp với tác động chọn lọc đối với hấp thu hoặc chuyển hóa B12.
– Kết quả này hỗ trợ việc giám sát có mục tiêu về thiếu vitamin B12 ở bệnh nhân đang sử dụng metformin dài hạn và củng cố các giả thuyết cơ chế liên kết metformin với việc hấp thu B12 kém ở ruột non.
Nền tảng
Metformin là thuốc điều trị hàng đầu cho tiểu đường tuýp 2 do hiệu quả kiểm soát đường huyết, hồ sơ an toàn, tác dụng trung lập hoặc giảm cân nhẹ, lợi ích tim mạch và chi phí thấp. Các quan sát lâm sàng và dịch tễ học lâu dài đã liên kết việc tiếp xúc metformin kéo dài với nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh thấp và thiếu B12 có triệu chứng ở một số bệnh nhân. Vitamin B12 cần thiết cho quá trình tạo máu và chức năng thần kinh; thiếu hụt có thể gây ra thiếu máu đại hồng cầu và tổn thương thần kinh không thể đảo ngược nếu không được phát hiện.
Hầu hết các nghiên cứu trước đây tập trung vào B12 riêng lẻ hoặc các nhóm nhỏ. Nghiên cứu của Vigolo và cộng sự (2025) bổ sung vào văn獻 bằng cách đồng thời đo nồng độ nhiều loại vitamin (B12, A, B1, B6, B9, C và E) trong một quần thể tiểu đường tuýp 2 ngoại trú đương đại để kiểm tra xem tác động của metformin có chọn lọc đối với B12 hay đại diện cho một tác động rộng hơn đối với hấp thu vitamin ruột.
Thiết kế nghiên cứu
Vigolo và cộng sự đã thực hiện một phân tích cắt ngang trên 200 bệnh nhân ngoại trú mắc tiểu đường tuýp 2. Nồng độ vitamin B12, A, B1, B6, B9 (axit folic), C và E trong huyết thanh đã được xác định. Bệnh nhân được phân loại thành hai nhóm dựa trên việc sử dụng metformin (người dùng hiện tại so với không dùng). So sánh chính là nồng độ trung bình của các vitamin giữa các nhóm và tần suất thiếu vitamin theo sinh hóa. Phân tích hồi quy logistic đa biến được sử dụng để điều chỉnh các yếu tố nhiễu tiềm ẩn và ước lượng mối liên hệ giữa việc tiếp xúc metformin và thiếu B12.
Kết quả chính
Người dùng metformin có mức nồng độ B12 trong huyết thanh trung bình thấp hơn đáng kể so với không dùng metformin (227,1 ± 96,9 so với 325,6 ± 176,8 pmol/L; p < 0,001). Tần suất thiếu B12 theo sinh hóa trong nhóm là 21,1%, và việc sử dụng metformin liên quan đến nguy cơ thiếu hụt cao gấp khoảng ba lần trong phân tích đa biến. Ngược lại, nồng độ vitamin A, B1, B6, B9 (axit folic), C và E được đo không có sự khác biệt đáng kể giữa người dùng metformin và không dùng metformin.
Các kết quả này cho thấy mối liên hệ chọn lọc giữa metformin và nồng độ B12 lưu thông thấp hơn thay vì một tình trạng hấp thu kém tổng quát hoặc thiếu dinh dưỡng ảnh hưởng đến nhiều loại vitamin.
Kích thước hiệu ứng và ý nghĩa lâm sàng
Sự chênh lệch tuyệt đối giữa các nhóm về nồng độ B12 trung bình (~98 pmol/L) có ý nghĩa lâm sàng: tùy thuộc vào phương pháp thử nghiệm và phạm vi tham chiếu địa phương, các giá trị ở mức 200 pmol/L có thể rơi vào phạm vi biên giới hoặc thiếu hụt, và tần suất thiếu hụt khoảng 20% là cao đối với một quần thể ngoại trú đang được điều trị. Sự tăng gấp ba lần nguy cơ thiếu hụt đã được điều chỉnh báo cáo cho thấy mối liên hệ mạnh mẽ, mặc dù thiết kế cắt ngang hạn chế suy luận nhân quả.
Các quan sát phụ và an toàn
Không có sự gia tăng của các thiếu hụt vitamin khác, điều này giảm khả năng rằng việc ăn uống kém chung, hấp thu vitamin ruột rộng rãi kém hoặc thiên lệch lựa chọn hoàn toàn giải thích cho tác động của B12. Nghiên cứu không báo cáo các kết quả lâm sàng như tổn thương thần kinh, thiếu máu, hoặc các dấu hiệu chức năng của thiếu B12 (axit methylmalonic [MMA] hoặc homocysteine), những điều này quan trọng để đánh giá tác động lâm sàng.
Xem xét cơ chế và tính hợp lý sinh học
Một số cơ chế đã được đề xuất để giải thích thiếu B12 liên quan đến metformin. Giả thuyết hàng đầu cho rằng việc liên kết yếu kém phụ thuộc canxi của phức hợp yếu tố nội tại-B12 với các thụ thể cubilin ở ruột non, từ đó giảm hấp thu B12 chủ động. Các cơ chế khác được đề xuất bao gồm sự thay đổi trong vi khuẩn đường ruột với việc tiêu thụ B12 tăng lên và thay đổi trong chuyển hóa mật hoặc vận động ruột non. Sự chọn lọc được quan sát bởi Vigolo và cộng sự (ảnh hưởng đến B12 nhưng không phải các vitamin tan trong chất béo hoặc nước khác) phù hợp với cơ chế nhắm vào đường hấp thu ruột non thông qua yếu tố nội tại, cụ thể cho cobalamin.
Nên lưu ý rằng tổng B12 trong huyết thanh không luôn phản ánh dự trữ mô hoặc thiếu hụt chức năng. MMA tăng cao hoặc homocysteine là chỉ số nhạy cảm hơn của thiếu hụt B12 trong mô; các chỉ số này không được báo cáo trong nghiên cứu, điều này hạn chế việc đánh giá ý nghĩa chức năng của sự giảm sinh hóa.
Ý nghĩa lâm sàng
Đối với các bác sĩ chăm sóc bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 đang sử dụng metformin, đặc biệt là những bệnh nhân đang sử dụng dài hạn hoặc liều cao, các kết quả này củng cố những lo ngại hiện có và lập luận cho các chiến lược thực tế:
- Cân nhắc đo vitamin B12 cơ bản và định kỳ ở bệnh nhân đang sử dụng metformin dài hạn, đặc biệt là những bệnh nhân có triệu chứng phù hợp với tổn thương thần kinh, thiếu máu đại hồng cầu, hoặc có các yếu tố nguy cơ khác của thiếu hụt (ví dụ, tuổi cao, đã phẫu thuật dạ dày, chế độ ăn chay nghiêm ngặt).
- Sử dụng xét nghiệm chức năng (axit methylmalonic, homocysteine) khi B12 trong huyết thanh ở mức biên giới (~150–300 pmol/L) hoặc khi nghi ngờ lâm sàng cao.
- Điều trị thiếu hụt được xác nhận bằng cách bổ sung cobalamin tiêu chuẩn (tiêm bắp hoặc uống cobalamin liều cao), và đánh giá lại lâm sàng và sinh hóa. Bổ sung uống liều cao hiệu quả trong nhiều trường hợp và có thể được ưu tiên cho quản lý dài hạn.
- Giáo dục bệnh nhân về nguy cơ tiềm ẩn và triệu chứng của thiếu B12 và lý do cho việc xét nghiệm thay vì thay đổi liệu pháp metformin, vì lợi ích của metformin thường vượt qua nguy cơ có thể điều trị được của thiếu B12.
Bình luận chuyên gia và bối cảnh hướng dẫn
Các tổ chức chuyên nghiệp ngày càng nhận thức được mối liên hệ giữa metformin và thiếu B12. Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ đề xuất cân nhắc việc xét nghiệm B12 định kỳ ở bệnh nhân đang sử dụng metformin dài hạn hoặc có tổn thương thần kinh ngoại biên. Mô hình được báo cáo bởi Vigolo và cộng sự, cho thấy sự chọn lọc đối với B12 và không đối với các vitamin khác, phù hợp với các nghiên cứu triển vọng và quan sát trước đó (ví dụ, De Jager et al., Aroda et al.) và các công trình cơ chế do các nhà nghiên cứu như Bauman thực hiện, cho thấy sự thay đổi hấp thu ruột non.
Tuy nhiên, vẫn còn những khoảng trống. Thiết kế cắt ngang không thể chứng minh tính nhân quả hoặc trình tự thời gian, sự vắng mặt của các chỉ số chức năng hạn chế suy luận về thiếu hụt có ý nghĩa lâm sàng, và các yếu tố nhiễu tiềm ẩn (chế độ ăn uống, thời gian và liều lượng metformin, các thuốc phối hợp như ức chế bơm proton) yêu cầu điều chỉnh cẩn thận hoặc phân tích phân tầng. Dữ liệu ngẫu nhiên hoặc quan sát theo thời gian bao gồm MMA/homocysteine và các kết quả lâm sàng (tiến triển tổn thương thần kinh, thiếu máu, kết quả nhận thức) sẽ cung cấp bằng chứng mạnh mẽ hơn cho ngưỡng xét nghiệm và điều trị.
Hạn chế của nghiên cứu
Các hạn chế chính bao gồm thiết kế cắt ngang, thiếu dữ liệu về liều lượng và thời gian sử dụng metformin trong bản tóm tắt báo cáo, vắng mặt của các chỉ số sinh học chức năng (MMA/homocysteine), thông tin hạn chế về chế độ ăn uống và các thuốc khác (ví dụ, ức chế bơm proton, chất ức chế H2) có thể ảnh hưởng đến B12, và thiếu sự tương quan với các kết quả lâm sàng. Kích thước nhóm (n=200) là vừa phải nhưng không đủ lớn để ước tính chính xác các tác động của nhóm phụ. Cuối cùng, sự biến động của phương pháp thử nghiệm và các phạm vi tham chiếu phòng thí nghiệm khác nhau cho B12 có thể ảnh hưởng đến ước tính tần suất.
Khoảng trống nghiên cứu và thực hành
Các câu hỏi chưa được trả lời quan trọng bao gồm mối quan hệ liều-lượng giữa metformin và sự giảm B12, thời gian khởi phát thiếu hụt, tỷ lệ bệnh nhân có thiếu hụt sinh hóa phát triển các thiếu hụt lâm sàng, các khoảng thời gian giám sát tối ưu, và việc bổ sung dự phòng thường xuyên có hiệu quả về chi phí hay không. Các nghiên cứu triển vọng với các phép đo liên tục, các xét nghiệm chức năng và các kết quả lâm sàng cần thiết để xác định các thuật toán sàng lọc và quản lý dựa trên bằng chứng.
Kết luận
Nghiên cứu của Vigolo và cộng sự củng cố bằng chứng cho thấy metformin liên quan đến nồng độ vitamin B12 lưu thông thấp hơn và nguy cơ thiếu hụt sinh hóa cao hơn trong khi không ảnh hưởng đến một loạt các vitamin khác được đo. Sự chọn lọc hỗ trợ các mô hình cơ chế của việc hấp thu B12 ở ruột non kém. Các bác sĩ nên cảnh giác với mối liên hệ này và cân nhắc việc xét nghiệm phù hợp, đặc biệt là đối với bệnh nhân đang sử dụng metformin dài hạn hoặc liều cao và có các triệu chứng phù hợp với thiếu B12. Điều trị thiếu hụt được xác nhận là đơn giản và ngăn ngừa tổn thương thần kinh không thể đảo ngược, cho phép tiếp tục liệu pháp metformin khi cần thiết.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Bài báo gốc không chỉ ra quỹ tài trợ hoặc đăng ký thử nghiệm lâm sàng trong đoạn trích được cung cấp. Người đọc nên tham khảo bản công bố đầy đủ để biết các tuyên bố về quỹ tài trợ, xung đột lợi ích và phê duyệt đạo đức.
Tài liệu tham khảo
1. Vigolo N, Toffalini A, Rolli N, Paviati E, Gelati M, Trombetta M, Danese E, Zoppini G. Metformin is associated with low levels of vitamin B12 with no effect on other vitamin levels. A selective action of metformin. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2025 Nov;35(11):104193. doi: 10.1016/j.numecd.2025.104193. Epub 2025 Jun 11. PMID: 40610296.
2. De Jager J, Kooy A, Lehert P, et al. Long term treatment with metformin in type 2 diabetes and vitamin B12 deficiency. Diabetes Care. 2010;33(2):266–271. (Xem Diabetes Care 2010 cho chi tiết.)
3. Aroda VR, et al. Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in patients with prediabetes and diabetes: findings from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2016;39(2):??–??. (Xem Diabetes Care 2016 cho báo cáo đầy đủ và kết quả.)
4. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2024. ADA; 2024. (Hướng dẫn bao gồm việc xem xét xét nghiệm B12 ở bệnh nhân có tổn thương thần kinh hoặc đang sử dụng metformin dài hạn.)
5. Bauman WA, et al. Proposed mechanisms and evidence for metformin-associated vitamin B12 malabsorption. (Các báo cáo cơ chế quan trọng khám phá hấp thu ruột non phụ thuộc canxi và tương tác thụ thể yếu tố nội tại.)
Lưu ý: Để có chi tiết trích dẫn chính xác (số trang, số kỳ), hãy tham khảo các công bố chính và tài liệu hướng dẫn của các hội nghề nghiệp.