Metformin trong Ung thư Tuyến tiền liệt: Đánh giá lại Hy vọng và Thực tế sau các Thử nghiệm Giai đoạn 3 Gần đây

Những điểm nổi bật

• Hai thử nghiệm giai đoạn 3 lớn gần đây không tìm thấy lợi ích đáng kể về sự sống sót hoặc phòng ngừa hội chứng chuyển hóa của metformin ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt đang điều trị bằng ADT.
• Metformin cải thiện nhẹ cân nặng, chu vi eo và HbA1c, nhưng không cải thiện các điểm cuối lâm sàng chính.
• Phân tích tổng hợp đề xuất khả năng giảm nguy cơ mắc ung thư tuyến tiền liệt với metformin, nhưng không giảm tái phát hoặc tử vong.
• Vai trò của metformin trong việc phòng ngừa hoặc điều trị ung thư tuyến tiền liệt hiện nay bị nghi ngờ rất nhiều ở dân số không mắc tiểu đường.

Nền tảng Lâm sàng và Gánh nặng Bệnh tật

Ung thư tuyến tiền liệt vẫn là một nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh tật và tử vong do ung thư ở nam giới trên toàn thế giới. Điều trị triệt để androgen (ADT) là tiêu chuẩn cho ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với hormon di căn, nhưng đi kèm với các tác dụng phụ chuyển hóa đáng kể, bao gồm tăng nguy cơ mắc tiểu đường và hội chứng chuyển hóa. Metformin, một chất chống tiểu đường được công nhận rộng rãi, đã thể hiện các đặc tính chống ung thư tiềm năng trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và quan sát, làm dấy lên sự quan tâm về vai trò tiềm năng của nó như một liệu pháp chống ung thư và một chất bảo vệ chuyển hóa ở nam giới đang điều trị bằng ADT.

Phương pháp Nghiên cứu

Bằng chứng thuyết phục nhất đến từ thử nghiệm STAMPEDE gần đây được công bố (Lancet Oncol. 2025), một thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm, đa giai đoạn, giai đoạn 3 tuyển chọn 1,874 nam giới không mắc tiểu đường có ung thư tuyến tiền liệt di căn từ 112 bệnh viện ở Anh và Thụy Sĩ. Bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa thành tiêu chuẩn điều trị (SOC: ADT, với/hoặc không có xạ trị, docetaxel, hoặc ARPI) hoặc SOC cộng với metformin 850 mg hai lần mỗi ngày. Điểm cuối chính là sự sống sót tổng thể; các điểm cuối phụ bao gồm các sự kiện chuyển hóa bất lợi và an toàn.

Thử nghiệm PRIME (J Urol. 2025) là một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược giai đoạn 3 đánh giá metformin (850 mg BID) so với giả dược trong 18 tháng ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt không mắc tiểu đường bắt đầu điều trị bằng ADT, với điểm cuối chính là phòng ngừa hội chứng chuyển hóa (MS) sau 18 tháng.

Bổ sung cho các RCT này, một phân tích tổng hợp lớn (Prostate Cancer Prostatic Dis. 2025) tổng hợp dữ liệu thực tế để đánh giá tác động của metformin đối với tỷ lệ mắc, tái phát và tử vong do ung thư tuyến tiền liệt.

Các Kết quả Chính

Trong thử nghiệm STAMPEDE, việc thêm metformin không cải thiện đáng kể sự sống sót tổng thể (HR 0.91, 95% CI 0.80–1.03, p=0.15), với thời gian sống trung bình là 67.4 tháng so với 61.8 tháng cho SOC. Tần suất các sự cố bất lợi cấp độ 3 hoặc cao hơn hơi cao hơn với metformin (57% so với 52%), chủ yếu do độc tính đường tiêu hóa (đặc biệt là tiêu chảy). Quan trọng là, metformin giảm đáng kể các tác dụng bất lợi chuyển hóa của ADT so với SOC đơn thuần.

Thử nghiệm PRIME, mặc dù thiếu sức mạnh do đóng cửa sớm (n=135), đã tìm thấy metformin không giảm đáng kể tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa sau 18 tháng (55% so với 68%, p=0.2). Tuy nhiên, metformin dẫn đến cải thiện đáng kể các thông số chuyển hóa phụ: giảm cân, tăng chu vi eo ít hơn và HbA1c thấp hơn so với giả dược tại nhiều thời điểm.

Phân tích tổng hợp đã tìm thấy việc sử dụng metformin liên quan đến tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt thấp hơn (RR 0.82, 95% CI 0.74–0.91), nhưng không có tác động thống kê đáng kể đối với tái phát (RR 0.97) hoặc tử vong (RR 0.94). Hiệu ứng bảo vệ đối với tỷ lệ mắc xuất hiện rõ ràng hơn ở các nhóm dân tộc châu Á và châu Âu và với thời gian sử dụng metformin dài hơn.

Nhận thức Cơ chế

Hoạt động chống ung thư tiềm năng của metformin được cho là liên quan đến kích hoạt AMP-activated protein kinase (AMPK), ức chế tín hiệu mTOR, giảm insulin/IGF-1 tuần hoàn và điều chỉnh môi trường khối u. Trong bối cảnh chuyển hóa, khả năng cải thiện độ nhạy insulin và giảm sản xuất glucose gan của nó đã được xác định rõ. Thiếu lợi ích rõ ràng về sự sống sót hoặc phòng ngừa hội chứng chuyển hóa trong các RCT lớn cho thấy các cơ chế này có thể không chuyển đổi thành tác động lâm sàng có ý nghĩa ở dân số ung thư tuyến tiền liệt không mắc tiểu đường.

Bình luận Chuyên gia

Sự nhiệt tình trước đây về việc tái sử dụng metformin trong điều trị ung thư, dựa trên dữ liệu tiền lâm sàng và các nghiên cứu quan sát, nay đã giảm bớt do các RCT mạnh mẽ này. Như STAMPEDE investigators đã lưu ý, mặc dù metformin an toàn và cải thiện một số thông số chuyển hóa, nhưng nó không mang lại lợi thế về sự sống sót hoặc phòng ngừa hội chứng chuyển hóa trong bối cảnh này. Hướng dẫn lâm sàng có khả năng sẽ không thay đổi và không hỗ trợ việc sử dụng thường xuyên metformin cho các chỉ định này ngoài quản lý tiểu đường.

Các Tranh cãi và Hạn chế

Mặc dù cả hai RCT đều được thực hiện nghiêm ngặt, nhưng một số hạn chế bao gồm bản chất thiếu sức mạnh của thử nghiệm PRIME (do đóng cửa sớm), việc loại trừ bệnh nhân mắc tiểu đường và dân số nghiên cứu chủ yếu ở châu Âu, có thể hạn chế khả năng áp dụng rộng rãi. Dữ liệu quan sát thực tế đề xuất một lợi ích phòng ngừa có thể có đối với tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt, đặc biệt là ở một số dân số, nhưng dễ bị nhiễu và không thể thiết lập mối quan hệ nhân quả.

Hơn nữa, những cải thiện chuyển hóa được quan sát trong cân nặng, chu vi eo và HbA1c, mặc dù có ý nghĩa thống kê, không chuyển đổi thành tỷ lệ thấp hơn của hội chứng chuyển hóa hoặc sự sống sót tốt hơn. Điều này làm nổi bật sự phức tạp của việc chuyển đổi các điểm cuối chuyển hóa thay thế thành các kết quả lâm sàng có ý nghĩa.

Kết luận

Các thử nghiệm giai đoạn 3 mới nhất (STAMPEDE và PRIME) đề xuất mạnh mẽ rằng metformin không nên được sử dụng để cải thiện sự sống sót hoặc phòng ngừa hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt không mắc tiểu đường đang điều trị bằng ADT. Metformin vẫn an toàn và cung cấp lợi ích chuyển hóa nhẹ, nhưng những lợi ích này không đủ để biện minh cho việc sử dụng nó để phòng ngừa ung thư hoặc như một liệu pháp bổ trợ cho ADT trong dân số này. Nghiên cứu trong tương lai có thể làm rõ hơn liệu các nhóm con (ví dụ, người mắc tiểu đường, một số dân tộc) có thể được hưởng lợi hay không, nhưng bằng chứng hiện tại không hỗ trợ một vai trò rộng rãi của metformin trong quản lý ung thư tuyến tiền liệt vượt quá kiểm soát đường huyết.

Tài liệu tham khảo

• Gillessen S, Murphy L, James ND, Sachdeva A, et al; STAMPEDE investigators. Metformin for patients with metastatic prostate cancer starting androgen deprivation therapy: a randomised phase 3 trial of the STAMPEDE platform protocol. Lancet Oncol. 2025 Aug;26(8):1018-1030. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00231-1.
• Eigl BJ, Elangovan A, Ghosh S, Kim JO, et al. A randomized Phase 3 trial of Metformin in patients initiating androgen deprivation therapy as PRevention and Intervention of MEtabolic syndrome: The PRIME Study. J Urol. 2025 Jul 25:101097JU0000000000004695. doi: 10.1097/JU.0000000000004695.
• Liu Y, Zhang Q, Huang X. Effect of metformin on incidence, recurrence, and mortality in prostate cancer patients: integrating evidence from real-world studies. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2025 Mar;28(1):210-219. doi: 10.1038/s41391-024-00871-7.