Metformin Không Ngăn Chặn Sự Tiến Triển trong Giám Sát Hoạt Động cho U Tuyến Tiền Liệt Tế Bào Thấp Nguy Cơ — Tín Hiệu Không Mong Muốn ở Nam Giới Béo Phì

Nhấn mạnh

– Thử nghiệm Giám Sát Hoạt Động Metformin (MAST) ngẫu nhiên hóa 408 nam giới đang được giám sát hoạt động (AS) cho u tuyến tiền liệt tế bào thấp nguy cơ để sử dụng metformin 850 mg hai lần mỗi ngày hoặc giả dược trong tối đa 36 tháng và không tìm thấy sự giảm tiến triển (HR 1.09; KTCĐ 95% 0.79–1.52; P = .59).

– Tỷ lệ sinh thiết âm tính sau 36 tháng thuận lợi hơn về mặt số liệu cho nhóm metformin (41.0% so với 31.1%) nhưng không đạt ý nghĩa thống kê (P = .181).

– Phân tích nhóm con được xác định trước đã xác định một liên kết bất lợi không mong đợi giữa metformin và sự tiến triển bệnh lý ở nam giới béo phì (BMI ≥ 30; HR 2.36; KTCĐ 95% 1.21–4.59; P = .0092), cần được nghiên cứu thêm.

Nền tảng

Giám sát hoạt động (AS) là chiến lược quản lý ưu tiên cho nhiều nam giới có u tuyến tiền liệt tế bào thấp nguy cơ cục bộ vì nó cân bằng giữa nguy cơ tử vong ngắn hạn thấp với tác dụng phụ cao của các phương pháp điều trị triệt để. Tuy nhiên, một tỷ lệ đáng kể nam giới trên AS phải can thiệp điều trị hoặc có sự tiến triển bệnh lý theo thời gian. Việc xác định các chất an toàn, dễ chịu mà có thể làm chậm sự tiến triển và kéo dài thời gian không cần điều trị triệt để là một mục tiêu lâm sàng hấp dẫn.

Metformin, một biguanid được sử dụng rộng rãi cho bệnh đái tháo đường tuýp 2, đã trở thành một chất quan tâm trong việc phòng ngừa và hỗ trợ điều trị ung thư do dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy tác dụng chống phân chia tế bào (kích hoạt AMPK, ức chế mTOR, giảm tổng hợp glucose gan và mức độ insulin) và các nghiên cứu quan sát báo cáo mối liên hệ giữa việc sử dụng metformin và giảm tần suất mắc bệnh hoặc cải thiện kết quả trong nhiều loại ung thư. Tuy nhiên, dữ liệu quan sát dễ bị nhiễu do chỉ định và thiên lệch người dùng khỏe mạnh; bằng chứng ngẫu nhiên trong việc phòng ngừa hoặc tiến triển ung thư tuyến tiền liệt còn ít.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm Giám Sát Hoạt Động Metformin (MAST) là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, giai đoạn III đa trung tâm đánh giá xem metformin có thể làm chậm sự tiến triển ở nam giới có u tuyến tiền liệt tế bào thấp nguy cơ cục bộ được quản lý bằng AS hay không. Những người tham gia đủ điều kiện được ngẫu nhiên hóa 1:1 để sử dụng metformin 850 mg hai lần mỗi ngày hoặc giả dược phù hợp và theo dõi trong tối đa 36 tháng.

Điểm cuối chính là thời gian đến sự tiến triển, được định nghĩa là sự kết hợp của sự tiến triển điều trị (bắt đầu điều trị triệt để) và/hoặc sự tiến triển bệnh lý trên sinh thiết giám sát. Sự sống sót không tiến triển (PFS) được đánh giá bằng ước lượng Kaplan-Meier và so sánh giữa các nhóm bằng mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox. Các phân tích nhóm con được xác định trước bao gồm phân tầng theo chỉ số khối cơ thể (BMI) ban đầu.

Kết quả chính

Tuyển dụng và theo dõi: 408 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa (205 trong nhóm metformin, 203 trong nhóm giả dược) với thời gian theo dõi trung bình là 36 tháng. Trong quá trình theo dõi, 144 người tham gia đã trải qua các sự kiện tiến triển (70 trong nhóm metformin, 74 trong nhóm giả dược).

Điểm cuối chính

Không có sự khác biệt thống kê đáng kể về sự sống sót không tiến triển giữa metformin và giả dược (tỷ lệ nguy cơ [HR] 1.09; khoảng tin cậy 95% [KTCĐ], 0.79 đến 1.52; P = .59). Giá trị ước lượng điểm gần bằng 1 và KTCĐ loại trừ một hiệu ứng bảo vệ lớn, cho thấy metformin ở liều được nghiên cứu không làm chậm sự tiến triển trong dân số này trong ba năm.

Điểm cuối phụ — kết quả sinh thiết

Sau 36 tháng, tỷ lệ sinh thiết âm tính (tức là tỷ lệ nam giới không có bằng chứng bệnh lý tiến triển trên sinh thiết) là 41.0% trong nhóm metformin so với 31.1% trong nhóm giả dược. Mặc dù cao hơn về mặt số liệu trong nhóm metformin, nhưng sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê (P = .181). Sự không nhất quán giữa điểm cuối chính trung lập và xu hướng không đáng kể về tỷ lệ sinh thiết âm tính cao hơn trong nhóm metformin có thể phản ánh sự biến đổi trong lịch trình sinh thiết, sự khác biệt về mẫu, hoặc ngẫu nhiên.

Phân tích nhóm con được xác định trước

Một phân tích nhóm con được xác định trước theo BMI ban đầu đã tiết lộ một tương tác đáng lo ngại: trong số những người tham gia béo phì (BMI ≥ 30), metformin liên quan đến sự tiến triển bệnh lý tăng lên (HR 2.36; KTCĐ 95%, 1.21 đến 4.59; P = .0092). Hiệu ứng này không được dự đoán dựa trên các tín hiệu quan sát trước đó và không được thấy trong nhóm dân số tổng thể. Báo cáo nhấn mạnh điều này là một phát hiện quan trọng về lâm sàng và tạo ra giả thuyết.

An toàn và khả năng dung nạp

Tóm tắt công bố không cung cấp chi tiết về sự cố không mong muốn trong kết quả được tóm tắt ở đây; bản thảo đầy đủ nên được tham khảo để có dữ liệu an toàn toàn diện. Metformin nói chung là dễ dung nạp, với tác dụng phụ chính là tác dụng phụ tiêu hóa và nguy cơ hiếm gặp của axit lactic trong bệnh nhân có suy thận đáng kể.

Bình luận chuyên gia và diễn giải

Ý nghĩa lâm sàng: Thử nghiệm MAST cung cấp bằng chứng cao nhất cho đến nay về việc metformin có thể được tái sử dụng để làm chậm sự tiến triển ở nam giới có u tuyến tiền liệt tế bào thấp nguy cơ đang được giám sát hoạt động. Kết quả chính tiêu cực lập luận chống lại việc sử dụng metformin cho chỉ định này ở nam giới không được chọn lọc. Mẫu kích thước và thời gian theo dõi 36 tháng của thử nghiệm đủ để phát hiện các hiệu ứng vừa phải; HR và KTCĐ được quan sát cho thấy không có lợi ích có ý nghĩa lâm sàng trong khoảng thời gian này.

Các giải thích có thể cho kết quả

– Sự dị质性：前列腺癌在生物学上是异质性的，metformin可能发挥抗肿瘤作用的机制（胰岛素/IGF轴调节、AMPK激活）在整个低风险疾病谱中可能不相关，或者需要更长时间的暴露。

– 给药时间和剂量：选择的剂量（每天两次850毫克）是糖尿病的常见治疗剂量，但最佳剂量、前列腺中的组织浓度或需要更高暴露量仍然不确定。

– 复合终点复杂性：主要结果结合了治疗进展和病理进展。医生或患者决定开始治疗可能会受到非生物因素（焦虑、PSA动力学、影像学检查）的影响，这可能会稀释纯粹的生物信号。

– 肥胖亚组信号：肥胖男性的病理进展增加是出乎意料且生物学上合理的，但原因尚不清楚。肥胖与改变的胰岛素信号传导、慢性炎症和药物药代动力学及组织分布的变化有关。可以想象，metformin与这些过程以不同的方式相互作用，但这发现也可能是偶然的。重要的是，这一效应是预先设定的，并具有统计学意义，这增加了其可信度，但在改变实践之前需要独立复制和机制研究。

局限性

– 随访时间：三年对于早期进展信号是有意义的，但可能不足以捕捉疾病轨迹的长期影响或延迟的好处。

– 摘要中缺乏详细的不良事件报告：完整的不良事件表和依从性数据对于解释耐受性和暴露-反应关系是必要的。

– 普适性：试验参与者是同意进行AS和药物试验的低风险疾病男性；结果可能无法推广到所有低风险前列腺癌男性、高风险疾病男性或已经服用metformin的糖尿病男性。

临床建议和研究方向

对于临床医生：根据MAST的结果，常规开具metformin以减少AS男性的进展不能被推荐。临床医生不应从观察性研究中推断益处，并应相应地向患者提供咨询。肥胖男性的意外病理进展信号应引起警惕；临床医生不应在临床试验之外为AS肥胖患者启动metformin。

未来研究重点

– 独立验证和汇总分析：在其他随机数据集或汇总个体参与者数据中独立确认肥胖相互作用是一个紧迫的优先事项。

– 机制研究：实验室和转化工作探索肥胖如何改变metformin在前列腺组织中的作用，包括药代动力学、炎症、胰岛素信号传导、雄激素代谢和肿瘤微环境效应。

– 更长随访期：如果计划继续随访MAST参与者和其他前瞻性研究，将确定是否出现晚期效应。

– 生物标志物指导的方法：未来的试验可能针对由代谢生物标志物（胰岛素、HOMA-IR）、肿瘤基因组学或成像特征选择的亚组，以识别更有可能受益或受害的患者。

结论

MAST III期随机试验发现，metformin每天两次850毫克在36个月内并未减少低风险前列腺癌男性在主动监测管理下的进展。一个预先设定但出乎意料的发现是在肥胖男性中病理进展增加，引起了关注并需要复制和机制研究。这些结果强调了对再利用药物进行随机评估的重要性，并警告不要仅基于观察性数据就采用metformin用于癌症控制。

资金来源和clinicaltrials.gov

资金来源、试验注册和详细致谢已在原始手稿中报告：Fleshner NE等，低风险前列腺癌的Metformin主动监测试验。J Clin Oncol. 2025年10月30日：JCO2501070。读者应查阅该出版物以获取完整披露和ClinicalTrials.gov标识符。

参考文献

1. Fleshner NE, Bernardino RM, Izawa J, 等. 低风险前列腺癌的Metformin主动监测试验。J Clin Oncol. 2025年10月30日：JCO2501070。doi: 10.1200/JCO-25-01070. Epub提前出版。PMID: 41166665。

2. 国家综合癌症网络. NCCN临床实践指南：前列腺癌。最新版本可在https://www.nccn.org获取。（查阅指南以了解主动监测和局部前列腺癌管理的建议。）

注：有关metformin提出的抗癌机制和先前观察性数据的更多背景信息，读者可查阅关于metformin和癌症生物学以及流行病学研究系统评价的最新综述。