Metformin không làm chậm tiến triển trong giám sát chủ động đối với ung thư tuyến tiền liệt nguy cơ thấp — Tín hiệu bất ngờ ở béo phì

Nổi bật

– Thử nghiệm Metformin Active Surveillance (MAST), một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm, có giả dược, mù đôi, giai đoạn III, đã không tìm thấy sự giảm thời gian đến tiến triển ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt nguy cơ thấp được chỉ định metformin so với giả dược trong 36 tháng (HR 1.09; 95% CI 0.79–1.52; P = .59).

– Tỷ lệ sinh thiết âm tính sau 36 tháng cao hơn về mặt số học ở nhóm metformin (41.0% so với 31.1%) nhưng không đạt ý nghĩa thống kê (P = .181).

– Một phân tích nhóm phụ được xác định trước bất ngờ cho thấy nguy cơ tiến triển bệnh lý tăng ở bệnh nhân béo phì (BMI ≥ 30) được chỉ định metformin (HR 2.36; 95% CI 1.21–4.59; P = .0092), kết quả này cần được tái tạo và nghiên cứu cơ chế.

Nền tảng

Giám sát chủ động (AS) là một chiến lược quản lý được công nhận cho nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt nguy cơ thấp, nhắm mục tiêu tránh điều trị quá mức đồng thời giữ lại lựa chọn điều trị triệt để nếu bệnh tiến triển. Mặc dù nguy cơ ban đầu thấp, một tỷ lệ đáng kể nam giới được giám sát chủ động thể hiện tiến triển lâm sàng hoặc bệnh lý theo thời gian và cần điều trị triệt để. Có sự quan tâm đến việc xác định các tác nhân dễ chịu có thể làm chậm tiến triển và giảm nhu cầu can thiệp.

Metformin, một loại thuốc nhạy hóa insulin được sử dụng rộng rãi cho bệnh đái tháo đường tuýp 2, đã thu hút sự chú ý do các tác dụng chống ung thư tiền lâm sàng (kích hoạt AMPK, ức chế tín hiệu mTOR, điều chỉnh chuyển hóa khối u) và dịch tễ học quan sát đề xuất cải thiện kết quả ung thư trong một số nhóm bệnh nhân sử dụng metformin. Các tín hiệu này đã thúc đẩy thử nghiệm ngẫu nhiên của metformin trong nhiều tình huống phòng ngừa hoặc bổ trợ ung thư, bao gồm cả ung thư tuyến tiền liệt. Thử nghiệm Metformin Active Surveillance (MAST) được thiết kế để kiểm tra xem metformin có thể làm chậm tiến triển ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt nguy cơ thấp được quản lý dự kiến hay không.

Thiết kế nghiên cứu

MAST là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm, có giả dược, mù đôi, giai đoạn III. Nam giới đủ điều kiện bị ung thư tuyến tiền liệt nguy cơ thấp, được giám sát chủ động, được ngẫu nhiên hóa 1:1 để sử dụng metformin 850 mg hai lần mỗi ngày hoặc giả dược phù hợp và theo dõi trong tối đa 36 tháng. Điểm cuối chính là thời gian đến tiến triển, được định nghĩa là tiến triển điều trị và/hoặc bệnh lý. Thời gian sống không tiến triển (PFS) được phân tích bằng phương pháp Kaplan-Meier và mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox. Thử nghiệm đã tuyển 408 người tham gia (205 metformin, 203 giả dược) và có thời gian theo dõi trung vị là 36 tháng.

Kết quả chính

Điểm cuối chính: thời gian sống không tiến triển

Tại thời điểm theo dõi trung vị 36 tháng, 144 người tham gia đã trải qua sự kiện tiến triển (70 trong nhóm metformin, 74 trong nhóm giả dược). Không có sự khác biệt thống kê đáng kể về PFS giữa hai nhóm (tỷ lệ nguy cơ [HR] 1.09; khoảng tin cậy 95% [CI] 0.79–1.52; P = .59), chỉ ra rằng metformin 850 mg hai lần mỗi ngày không giảm nguy cơ tiến triển ở nam giới được giám sát chủ động trong thời gian thử nghiệm.

Điểm cuối phụ: kết quả sinh thiết

Tỷ lệ sinh thiết âm tính trong giám sát sau 36 tháng là 41.0% trong nhóm metformin so với 31.1% trong nhóm giả dược (P = .181). Mặc dù tỷ lệ sinh thiết âm tính cao hơn về mặt số học ở nhóm metformin có thể gợi ý ít tiến triển mô học hơn, sự khác biệt không đạt ý nghĩa thống kê và phải được giải thích cẩn thận trong bối cảnh điểm cuối chính trung lập.

Phân tích nhóm phụ đã xác định trước

Đáng chú ý, phân tích nhóm phụ theo chỉ số khối cơ thể (BMI) đã xác định mối liên hệ thống kê đáng kể giữa việc chỉ định metformin và tăng tiến triển bệnh lý ở bệnh nhân béo phì (BMI ≥ 30): HR 2.36 (95% CI 1.21–4.59; P = .0092). Tín hiệu bất lợi này là bất ngờ khi dự đoán rằng điều chỉnh chuyển hóa có thể có lợi trong sinh học khối u liên quan đến béo phì và đề xuất khả năng dị ứng của tác dụng metformin theo kiểu chuyển hóa.

An toàn và khả năng dung nạp

Bản tóm tắt có sẵn từ báo cáo thử nghiệm không chi tiết hóa hồ sơ an toàn hoặc sự cố không mong muốn một cách toàn diện. Metformin nói chung được dung nạp tốt, với tác dụng phụ tiêu hóa là phổ biến nhất. Vì dữ liệu an toàn cụ thể cho thử nghiệm này không được cung cấp trong bản tóm tắt, các bác sĩ nên tham khảo tài liệu công bố đầy đủ để biết về sự cố không mong muốn xuất hiện trong quá trình điều trị, ngừng sử dụng và bất kỳ sự mất cân đối nào giữa các nhóm.

Bình luận chuyên gia và diễn giải

MAST cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên chất lượng cao thách thức sự lạc quan về việc tái sử dụng metformin như một tác nhân làm chậm tiến triển ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt nguy cơ thấp được giám sát chủ động. Kết quả chính trung lập (PFS) phản đối việc sử dụng metformin ngoài nhãn chỉ định cho chỉ định này.

Sự không đồng nhất giữa sự gia tăng không đáng kể về mặt thống kê về tỷ lệ sinh thiết âm tính và PFS trung lập làm nổi bật một số cân nhắc phương pháp và sinh học. Thứ nhất, lỗi mẫu và sự thay đổi trong việc tuân thủ lịch trình giám sát có thể ảnh hưởng đến điểm cuối dựa trên sinh thiết. Thứ hai, điểm cuối tiến triển tổng hợp bao gồm các hành động điều trị (ví dụ, bắt đầu điều trị) dễ bị ảnh hưởng không sinh học như sự lựa chọn của bác sĩ hoặc bệnh nhân. Thứ ba, thời gian theo dõi hạn chế 36 tháng có thể không đủ để bắt kịp các tác động dài hạn đối với các kết quả có ý nghĩa lâm sàng.

Tín hiệu tăng tiến triển bệnh lý ở bệnh nhân béo phì có thể là khía cạnh quan trọng và tạo ra giả thuyết nhất của thử nghiệm. Sinh học, béo phì liên quan đến sự thay đổi trong tín hiệu insulin/IGF, viêm mãn tính và thay đổi trong môi trường adipokine, tất cả đều có thể ảnh hưởng đến sinh học khối u. Cơ chế của metformin — bao gồm việc giảm insulin hệ thống và tác động chuyển hóa trực tiếp trong tế bào — có thể tương tác với môi trường vi khối u được thúc đẩy bởi béo phì theo cách phức tạp. Có thể tưởng tượng rằng trong một số ngữ cảnh chuyển hóa, metformin có thể gây ra tác dụng nghịch lý đối với sự thích nghi hoặc lựa chọn khối u. Hoặc, kết quả này có thể phản ánh sự ngẫu nhiên, mất cân đối ban đầu hoặc sự tuân thủ khác biệt; do đó, việc tái tạo trong các bộ dữ liệu khác hoặc phân tích tổng hợp là cần thiết trước khi thay đổi thực hành.

Các hạn chế phương pháp cần xem xét bao gồm thời gian theo dõi của thử nghiệm, sự vắng mặt của dữ liệu an toàn chi tiết trong bản tóm tắt được cung cấp và sự dị ứng tiềm ẩn trong các quy trình giám sát giữa các trung tâm. Điểm mạnh của thử nghiệm là thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, có giả dược và thực hiện đa trung tâm, tăng cường tính hợp lệ nội bộ và khả năng tổng quát hóa cho nam giới tương tự những người được đăng ký.

Ý nghĩa lâm sàng

Đối với các bác sĩ quản lý nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt nguy cơ thấp được giám sát chủ động, MAST chỉ ra rằng metformin không nên được kê đơn với mong đợi làm chậm tiến triển dựa trên bằng chứng hiện tại. Quyết định chia sẻ nên nhấn mạnh rằng nghiên cứu không chứng minh lợi ích và có thể có nguy cơ tiến triển bệnh lý tăng ở bệnh nhân béo phì được chỉ định metformin — một kết quả này đối lập với việc sử dụng kinh nghiệm trong nhóm này cho đến khi có thêm dữ liệu.

Đối với các nhà nghiên cứu, thử nghiệm này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phân tầng theo kiểu chuyển hóa trong các nghiên cứu phòng ngừa hóa chất hoặc tái sử dụng trong tương lai và việc kết hợp các nghiên cứu tương quan cơ chế (định hình chuyển hóa, dấu hiệu sinh học trục insulin/IGF, bảng adipokine và phân tích cấp độ mô) để làm rõ dị ứng của tác dụng. Theo dõi lâu dài và phân tích tổng hợp dữ liệu ngẫu nhiên sẽ giúp xác định xem các tín hiệu được quan sát sau 36 tháng có tiếp tục, suy giảm hoặc tiến triển thành sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng trong tỷ lệ điều trị triệt để hoặc thời gian sống không di căn hay không.

Kết luận

Thử nghiệm Metformin Active Surveillance (MAST) cung cấp bằng chứng vững chắc rằng metformin không giảm tiến triển ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt nguy cơ thấp được quản lý với giám sát chủ động trong thời gian trung vị 36 tháng. Sự liên quan bất ngờ giữa metformin và tăng tiến triển bệnh lý ở bệnh nhân béo phì là một phát hiện quan trọng, tạo ra giả thuyết cần được xác nhận và khám phá cơ chế. Hiện tại, metformin không nên được sử dụng như một liệu pháp làm chậm tiến triển trong bối cảnh này ngoại trừ trong các thử nghiệm lâm sàng.

Quỹ và clinicaltrials.gov

Quỹ và thông tin đăng ký thử nghiệm chi tiết không được cung cấp trong bản tóm tắt trích dẫn. Người đọc nên tham khảo tài liệu công bố đầy đủ để biết nguồn quỹ, tiết lộ xung đột lợi ích và đăng ký và mã định danh ClinicalTrials.gov.

Tài liệu tham khảo

Fleshner NE, Bernardino RM, Izawa J, et al. Thử nghiệm Metformin Active Surveillance trong Ung thư Tuyến Tiền Liệt Nguy Cơ Thấp. J Clin Oncol. 2025 Oct 30: JCO2501070. doi: 10.1200/JCO-25-01070. Epub ahead of print. PMID: 41166665.

Mô tả hình ảnh

Một người đàn ông trung niên suy nghĩ ngồi trong một phòng khám niệu khoa hiện đại, nhìn vào màn hình máy tính hiển thị hình ảnh sinh thiết tuyến tiền liệt và một sơ đồ tuyến tiền liệt; trên bàn, có thể thấy hai lọ thuốc, một được ghi ‘Metformin’ và một ‘Placebo’; một biểu đồ chỉ số BMI phủ lên góc, và ánh sáng lâm sàng nhưng ấm áp, truyền tải cả sự nghiêm túc y tế và sự quan tâm con người.