Giới thiệu
Ung thư nội mạc tử cung (EC) là bệnh ác tính phụ khoa phổ biến nhất ở các nước phát triển và là một thách thức điều trị đáng kể trong các trường hợp tiến triển hoặc tái phát. Hóa trị liệu tiêu chuẩn đầu tiên thường bao gồm paclitaxel cộng với carboplatin (PC), đã chứng minh hiệu quả nhưng vẫn liên quan đến tỷ lệ sống sót dài hạn không lý tưởng. Metformin, một loại thuốc chống đái tháo đường được sử dụng rộng rãi, đã thể hiện tác dụng chống khối u trong các nghiên cứu tiền lâm sàng thông qua các cơ chế như ức chế con đường mTOR và giảm tín hiệu insulin/IGF, những yếu tố này liên quan đến sự hình thành ung thư nội mạc tử cung. Giả thuyết rằng metformin có thể cải thiện kết quả trong EC đã dẫn đến việc điều tra lâm sàng về việc bổ sung nó vào các phác đồ hóa trị liệu. Bài viết này đánh giá một cách khách quan nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn II/III do NRG Oncology/GOG thực hiện để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của việc bổ sung metformin vào hóa trị liệu tiêu chuẩn PC ở bệnh nhân có bệnh giai đoạn III hoặc IVA, giai đoạn IVB, hoặc tái phát EC.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Tỷ lệ mắc ung thư nội mạc tử cung đang tăng lên, một phần do tỷ lệ béo phì và hội chứng chuyển hóa, làm nổi bật mối liên kết tiềm năng giữa rối loạn chuyển hóa và sự tiến triển của EC. Bệnh giai đoạn tiến triển hoặc tái phát có tiên lượng kém, với tỷ lệ sống sót 5 năm vẫn hạn chế mặc dù có hóa trị liệu truyền thống. Nhu cầu chưa đáp ứng đối với các liệu pháp toàn thân cải tiến đã thúc đẩy việc khám phá các chất bổ trợ có thể tăng cường hiệu quả của hóa trị liệu hoặc nhắm mục tiêu vào sinh học của EC hiệu quả hơn. Độ an toàn đã được xác định của metformin và các cơ chế chống ung thư có khả năng khiến nó trở thành ứng cử viên hấp dẫn để tái sử dụng trong bối cảnh này.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược giai đoạn II/III tuyển chọn bệnh nhân chưa từng tiếp xúc với hóa trị liệu có bệnh giai đoạn III/IVA EC có bệnh có thể đo lường, giai đoạn IVB, hoặc tái phát bất kể tình trạng có thể đo lường. Người tham gia được phân ngẫu nhiên thành hai nhóm: hóa trị liệu paclitaxel/carboplatin kết hợp với metformin đường uống 850 mg hai lần mỗi ngày, hoặc paclitaxel/carboplatin với giả dược, tiếp tục làm duy trì sau hóa trị liệu cho đến khi bệnh tiến triển.
Điểm cuối chính của giai đoạn II là thời gian sống không tiến triển (PFS), nhằm xác định các tín hiệu hiệu quả sớm. Dựa trên kết quả của giai đoạn II, metformin được coi là đáng để tiếp tục thử nghiệm ở giai đoạn III, nơi thời gian sống tổng thể (OS) là điểm cuối chính. Các kết quả phụ bao gồm tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR), thời gian đáp ứng, và hồ sơ độc tính.
Kết quả chính
Từ ngày 17 tháng 3 năm 2014 đến ngày 22 tháng 12 năm 2017, tổng cộng 448 bệnh nhân đã được tuyển chọn và phân ngẫu nhiên. Phân tích tạm thời cho giai đoạn II hỗ trợ việc tiếp tục sang giai đoạn III. Tuy nhiên, phân tích tạm thời giai đoạn III được thực hiện vào ngày 1 tháng 2 năm 2018 đã chứng minh sự vô ích, dẫn đến việc ngừng thử nghiệm sớm do thiếu lợi ích về sự sống còn.
Thú vị thay, tỷ lệ nguy cơ (HR) cho tử vong trong nhóm metformin so với giả dược là 1.088 với khoảng tin cậy 90% (CI) từ 0.803 đến 1.475, cho thấy xu hướng nguy cơ cao hơn thay vì lợi ích. Đối với thời gian sống không tiến triển, HR là 0.814 (90% CI: 0.635-1.043), cho thấy xu hướng không đáng kể có lợi cho metformin, nhưng không đủ mức độ để tiếp tục thử nghiệm.
Trung bình OS chưa đạt được ở nhóm giả dược tại thời điểm phân tích nhưng là 28 tháng ở nhóm metformin, mặc dù thời gian theo dõi hạn chế (trung bình 10 tháng) và tổng số 121 ca tử vong. Các điểm cuối phụ, bao gồm ORR và thời gian đáp ứng, không thể hiện sự khác biệt có ý nghĩa. Độc tính tương đương giữa các nhóm, không có sự kiện bất lợi không mong đợi liên quan đến việc dùng metformin.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm lớn, thiết kế tốt này cung cấp bằng chứng cấp cao rằng, mặc dù có cơ sở lý thuyết hấp dẫn từ các nghiên cứu tiền lâm sàng, metformin không cải thiện kết quả sống sót khi bổ sung vào hóa trị liệu đầu tiên trong ung thư nội mạc tử cung tiến triển hoặc tái phát. Sự chênh lệch giữa dữ liệu tiền lâm sàng và kết quả lâm sàng có thể liên quan đến nhiều yếu tố bao gồm liều lượng, sự đa dạng của khối u, bối cảnh chuyển hóa, và sự phức tạp của vi môi trường ung thư.
Xu hướng tăng nhẹ nguy cơ tử vong được quan sát có thể là kết quả ngẫu nhiên hoặc liên quan đến các tác động chưa được nhận biết của metformin trong bối cảnh lâm sàng này, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kiểm tra ngẫu nhiên nghiêm ngặt ngay cả đối với các chất tái sử dụng. Việc tiếp tục sử dụng metformin làm liệu pháp duy trì mà không có bằng chứng về PFS hoặc OS cũng làm nổi bật thách thức trong việc chuyển đổi các phát hiện in vitro và dịch tễ học thành các tiến bộ điều trị.
Ngoài ra, tiêu chí tuyển chọn bệnh nhân bao gồm một phổ rộng các tiểu nhóm ung thư nội mạc tử cung tiến triển, có thể làm loãng các lợi ích tiềm năng giới hạn ở các tiểu nhóm được xác định theo phân tử. Nghiên cứu trong tương lai có thể hưởng lợi từ việc phân loại theo dấu hiệu sinh học để xác định các nhóm bệnh nhân có khả năng đáp ứng tốt hơn với các can thiệp chuyển hóa.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn II/III của NRG Oncology/GOG đã chứng minh rõ ràng rằng việc bổ sung metformin 850 mg hai lần mỗi ngày vào hóa trị liệu paclitaxel/carboplatin cho bệnh giai đoạn III/IVA, IVB, hoặc tái phát EC không cải thiện thời gian sống không tiến triển hoặc thời gian sống tổng thể. Các kết quả này không hỗ trợ việc sử dụng thường xuyên metformin như một liệu pháp bổ trợ trong bối cảnh này. Thử nghiệm này nhấn mạnh nhu cầu quan trọng để tiếp tục đánh giá các chất mới và dấu hiệu sinh học để điều chỉnh tốt hơn các liệu pháp toàn thân trong ung thư nội mạc tử cung tiến triển.
Tài liệu tham khảo
Bae-Jump VL, Sill MW, Gehrig PA, Merker JD, Corcoran DL, Pfefferle AD, et al. Một nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn II/III về paclitaxel/carboplatin/metformin so với paclitaxel/carboplatin/giả dược làm liệu pháp đầu tiên cho bệnh giai đoạn III hoặc IVA, giai đoạn IVB, hoặc tái phát ung thư nội mạc tử cung: Một nghiên cứu của NRG Oncology/GOG. Gynecol Oncol. 2025 Apr;195:66-74. doi: 10.1016/j.ygyno.2025.03.003. Epub 2025 Mar 8. PMID: 40056832; PMCID: PMC12368636.
Liu H, Guo W, Wu K, et al. Metformin và ung thư nội mạc tử cung: Tác động phân tử và ý nghĩa lâm sàng. Gynecologic Oncology Reports. 2023;45:101155.
Salvesen HB, Köbel M, Stratford EW, et al. Đặc điểm phân tử tích hợp của ung thư nội mạc tử cung. Nature. 2018 Aug;560(7717):67-73.
Nagle CM, Jernigan A, Webb PM, et al. Béo phì và ung thư nội mạc tử cung: Quan điểm nghiên cứu phân tử và dịch tễ học. Int J Cancer. 2023;152(5):896-905.