Metformin trong Ung thư Phụ khoa: Tổng quan về Bằng chứng trong Ung thư Cổ tử cung, Buồng trứng và Nội mạc tử cung

Những điểm nổi bật

• Các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy việc bổ sung metformin vào hóa trị liệu không cải thiện thời gian sống không tiến triển hoặc thời gian sống chung trong ung thư buồng trứng và nội mạc tử cung tiến triển.
• Các phân tích tổng hợp đề xuất rằng metformin có thể giảm tỷ lệ tử vong và cải thiện thời gian sống không tiến triển ở bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung mắc bệnh tiểu đường type 2 nhưng không có lợi ích dự phòng đối với tỷ lệ mắc bệnh.
• Có dữ liệu hạn chế và không kết luận về vai trò của metformin trong ung thư cổ tử cung và như một liệu pháp bổ trợ trong ung thư nội mạc tử cung giai đoạn sớm với vòng tránh thai chứa levonorgestrel.
• Theo các đánh giá hệ thống, statin, chứ không phải metformin, có lợi ích về thời gian sống trong ung thư buồng trứng, nhấn mạnh cần thêm các thử nghiệm lâm sàng để làm rõ tiềm năng chống ung thư của metformin.

Nền tảng

Các khối u phụ khoa, bao gồm ung thư cổ tử cung, buồng trứng và nội mạc tử cung, đóng góp đáng kể vào tỷ lệ mắc và tử vong ở phụ nữ trên toàn thế giới. Dù có những tiến bộ, đặc biệt là trong điều trị ung thư buồng trứng, tiên lượng tổng thể vẫn kém cho bệnh ở giai đoạn tiến triển. Metformin, một chất chống tăng đường huyết được sử dụng rộng rãi, đã thu hút sự quan tâm về tác dụng chống ung thư tiềm năng dựa trên các quan sát dịch tễ học và dữ liệu tiền lâm sàng liên quan đến kích hoạt AMPK, ức chế mTOR và giảm sự phân chia tế bào do insulin gây ra trong việc ức chế khối u. Đánh giá này tổng hợp các bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng và phân tích tổng hợp (2017-2025) về hiệu quả và độ an toàn của metformin trong các khối u phụ khoa.

Nội dung chính

1. Metformin trong Ung thư Nội mạc tử cung

Thử nghiệm Ngẫu nhiên Điều khiển

Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II/III quan trọng của NRG Oncology/GOG (PMID 40056832, 2025) đã đánh giá việc bổ sung metformin (850 mg hai lần mỗi ngày) vào hóa trị liệu tiêu chuẩn paclitaxel/carboplatin trong ung thư nội mạc tử cung tiến triển và tái phát (giai đoạn III-IV và tái phát). Phần giai đoạn II cho thấy khả năng có lợi, nhưng phân tích giữa kỳ giai đoạn III đã dẫn đến việc ngừng thử nghiệm sớm do không hiệu quả. Tỷ lệ nguy cơ (HR) cho thời gian sống không tiến triển (PFS) và thời gian sống chung (OS) lần lượt là 0.814 (90% CI 0.635–1.043) và 1.088 (90% CI 0.803–1.475), cho thấy không có lợi ích đáng kể khi bổ sung metformin.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II năm 2021 (PMID 33762086) đã đánh giá hiệu quả của vòng tránh thai chứa levonorgestrel kết hợp với metformin (500 mg hai lần mỗi ngày) hoặc giảm cân so với theo dõi ở phụ nữ béo phì mắc ung thư nội mạc tử cung giai đoạn lâm sàng 1 hoặc tăng sản không điển hình. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh lý sau 6 tháng tương tự nhau giữa các nhóm (metformin 57%, giảm cân 67%, theo dõi 61%), cho thấy metformin không cải thiện tỷ lệ đáp ứng trong bệnh ở giai đoạn sớm dưới các điều kiện này.

Các Phân tích Hệ thống và Phân tích Tổng hợp

Một phân tích tổng hợp toàn diện năm 2024 (PMID 38246042) tổng hợp dữ liệu từ 28 nghiên cứu đã đánh giá mối liên quan giữa việc sử dụng metformin với tỷ lệ mắc, tỷ lệ tử vong và tiên lượng ở bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung mắc bệnh tiểu đường type 2 (T2DM). Thú vị thay, việc sử dụng metformin được liên kết với nguy cơ tăng nhẹ về tỷ lệ mắc ung thư nội mạc tử cung (HR=1.17, 95% CI 1.09–1.26). Tuy nhiên, nó đã giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (HR=0.62, 95% CI 0.52–0.74) và cải thiện PFS (HR=0.55, 95% CI 0.44–0.68) ở nhóm bệnh nhân này. Dữ liệu này hỗ trợ lợi ích về thời gian sống thay vì hiệu quả dự phòng. Các phân tích tổng hợp trước đó (PMID 28760367, 2017) cũng xác nhận khả năng của metformin trong việc giảm sự phân chia tế bào và cải thiện thời gian sống chung, mặc dù có sự đa dạng và hạn chế của các nghiên cứu.

2. Metformin trong Ung thư Buồng trứng

Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II có nhóm đối chứng giả dược gần đây (PMID 39923680, 2025) đã đánh giá việc bổ sung metformin (850 mg hai lần mỗi ngày) vào hóa trị liệu đầu tiên bằng platina/taxane ở bệnh nhân mắc ung thư buồng trứng tiến triển. Điểm cuối chính, PFS, không cho thấy sự khác biệt đáng kể: PFS trung bình là 15.4 tháng so với 14.3 tháng cho nhóm metformin và giả dược (HR=0.87, 95% CI 0.56–1.36, p=0.31). OS cũng tương đương, và hồ sơ độc tính không khác biệt, cho thấy việc bổ sung metformin là an toàn nhưng không có hiệu quả lâm sàng trong bối cảnh này.

Ngoài ra, một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp năm 2020 (PMID 32317171) khảo sát các loại thuốc thông thường bao gồm metformin trong thời gian sống của bệnh nhân ung thư buồng trứng kết luận rằng chỉ có việc sử dụng statin có liên quan đến thời gian sống cải thiện. Không có lợi ích đáng kể về thời gian sống cho người dùng metformin, có thể bị thiên lệch trong các nghiên cứu sớm do thời gian sống bất biến. Điều này nhấn mạnh hiện tại thiếu bằng chứng mạnh mẽ ủng hộ việc sử dụng metformin như một liệu pháp bổ trợ trong điều trị ung thư buồng trứng.

3. Bằng chứng trong Ung thư Cổ tử cung

Trong phạm vi tìm kiếm, đã xác định được ít dữ liệu thử nghiệm lâm sàng trực tiếp về metformin trong ung thư cổ tử cung. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã gợi ý về tác dụng chống phân chia tế bào tiềm năng, nhưng bằng chứng lâm sàng chất lượng cao vẫn còn thiếu. Các thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III trong tương lai là cần thiết để đưa ra kết luận chắc chắn.

Bình luận Chuyên gia

Metformin có khả năng sinh học là một tác nhân chống ung thư do tác động lên các con đường chuyển hóa và phân chia tế bào; tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng trong các khối u phụ khoa trình bày một bức tranh phức tạp. Đối với ung thư nội mạc tử cung, các phân tích tổng hợp ủng hộ lợi ích về thời gian sống ở bệnh nhân tiểu đường nhưng không có tác động dự phòng rõ ràng; các thử nghiệm ngẫu nhiên trong bệnh ở giai đoạn tiến triển cho thấy không có lợi ích bổ sung khi kết hợp với hóa trị liệu. Sự khác biệt có thể phản ánh các yếu tố nhiễu trong các nghiên cứu quan sát và sự đa dạng trong nhóm bệnh nhân (ví dụ, tiểu đường vs. không tiểu đường). Hơn nữa, liều lượng, thời điểm và giai đoạn bệnh có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến tác dụng của metformin, đòi hỏi phân tích phân lớp.

Trong ung thư buồng trứng, các thử nghiệm ngẫu nhiên thiết kế cẩn thận gần đây phủ nhận các gợi ý quan sát trước đây về lợi ích, nhấn mạnh cần giải thích dữ liệu hồi cứu một cách cẩn trọng, đặc biệt là về thời gian sống bất biến. Việc không cải thiện thời gian sống mặc dù có độ an toàn tốt cũng đặt câu hỏi về tính hữu ích của metformin như một tác nhân chống ung thư bổ trợ trong ung thư buồng trứng.

Trong ung thư nội mạc tử cung giai đoạn sớm, metformin không cải thiện tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh lý khi bổ sung vào vòng tránh thai nội tử cung hormon, cho thấy lợi ích hạn chế trong các tình huống bảo tồn khả năng sinh sản hoặc bệnh nhẹ.

Lâm sàng, các hướng dẫn hiện tại không khuyến nghị sử dụng metformin trong điều trị ung thư phụ khoa ngoài việc quản lý bệnh tiểu đường. Việc sử dụng nên giới hạn trong các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt. Nghiên cứu thêm về các nhóm phân tử bệnh nhân có thể hưởng lợi, chiến lược liều lượng tối ưu và kết hợp với các tác nhân nhắm mục tiêu là rất quan trọng.

Kết luận

Metformin vẫn là một liệu pháp bổ trợ hứa hẹn nhưng chưa được chứng minh trong phụ khoa. Các thử nghiệm ngẫu nhiên chất lượng cao gần đây trong ung thư buồng trứng và nội mạc tử cung tiến triển không chứng minh được lợi ích về thời gian sống khi bổ sung vào hóa trị liệu tiêu chuẩn, trong khi các phân tích tổng hợp đề xuất lợi ích về tỷ lệ tử vong chủ yếu ở bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung mắc bệnh tiểu đường. Không có vai trò dự phòng nào được chứng minh. Nghiên cứu đang diễn ra phải làm rõ tác dụng lâm sàng cụ thể của metformin, bao gồm lựa chọn bệnh nhân và dấu ấn sinh học cơ chế. Cho đến lúc đó, metformin không nên thay thế các phương pháp điều trị đã được thiết lập trong ung thư phụ khoa.

Tham khảo

• How J, et al. A randomized phase II/III study of paclitaxel/carboplatin/metformin versus paclitaxel/carboplatin/placebo as initial therapy for measurable stage III or IVA, stage IVB, or recurrent endometrial cancer: An NRG oncology/GOG study. Gynecol Oncol. 2025;195:66-74. doi:10.1016/j.ygyno.2025.03.003. PMID:40056832
• Buckanovich RJ, et al. Metformin for patients with advanced stage ovarian cancer: A randomized phase II placebo-controlled trial. Gynecol Oncol. 2025;194:18-24. doi:10.1016/j.ygyno.2025.02.001. PMID:39923680
• Wang Q, et al. Associations of metformin therapy treatment with endometrial cancer risk and prognosis: A systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol. 2024;182:15-23. doi:10.1016/j.ygyno.2024.01.007. PMID:38246042
• Schuler KM, et al. Complete pathological response following levonorgestrel intrauterine device in clinically stage 1 endometrial adenocarcinoma: Results of a randomized clinical trial. Gynecol Oncol. 2021;161(1):143-151. doi:10.1016/j.ygyno.2021.01.029. PMID:33762086
• Elsulaimani H, et al. Common medications and survival in women with ovarian cancer: A systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol. 2020;157(3):678-685. doi:10.1016/j.ygyno.2020.03.028. PMID:32317171
• Vargas MP, et al. Effects of metformin on endometrial cancer: Systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol. 2017;147(1):167-180. doi:10.1016/j.ygyno.2017.07.120. PMID:28760367