Metformin và Sự Giải Quyết Triệu Chứng COVID-19: Bằng Chứng từ Thử Nghiệm Lâm Sàng Ngẫu Nhiên ACTIV-6

Những Điểm Chính

• Thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn này không tìm thấy hiệu ứng thống kê đáng kể của metformin trong việc rút ngắn thời gian triệu chứng ở người lớn ngoại trú có nguy cơ thấp mắc COVID-19 nhẹ đến trung bình.
• Metformin được dung nạp tốt, không tăng nguy cơ các sự cố nghiêm trọng bao gồm hạ đường huyết hoặc axit lactic, xác nhận tính an toàn của nó trong nhóm dân số này.
• Đối tượng nghiên cứu bao gồm một nhóm đa dạng với tỷ lệ tiêm chủng SARS-CoV-2 cao, phản ánh thực hành lâm sàng ngoại trú hiện đại.
• Những kết quả này cung cấp bằng chứng quan trọng chống lại việc sử dụng lại metformin chỉ để giảm thời gian triệu chứng trong COVID-19 và giúp hướng dẫn quyết định lâm sàng.

Nền Tảng

Dịch bệnh COVID-19, do SARS-CoV-2 gây ra, vẫn là thách thức sức khỏe toàn cầu mặc dù đã có nỗ lực tiêm chủng rộng rãi. Mặc dù một số chất kháng virus và điều hòa miễn dịch đã cải thiện kết quả ở bệnh nhân nhập viện, nhưng các liệu pháp để giảm thời gian triệu chứng và ngăn ngừa tiến triển ở ngoại trú vẫn còn hạn chế. Metformin, một loại thuốc hạ đường huyết đường uống được kê đơn rộng rãi cho bệnh đái tháo đường tuýp 2, được giả định có đặc tính chống viêm, điều hòa miễn dịch và kháng virus có thể hữu ích trong các bệnh virus cấp tính. Các nghiên cứu quan sát ban đầu cho thấy mức độ nghiêm trọng của COVID-19 giảm ở người dùng metformin mắc đái tháo đường, thúc đẩy các cuộc điều tra ngẫu nhiên về khả năng sử dụng lại metformin để rút ngắn thời gian triệu chứng và cải thiện kết quả lâm sàng ở ngoại trú mắc COVID-19. Tuy nhiên, trước khi có nghiên cứu ACTIV-6, vẫn thiếu bằng chứng mạnh mẽ từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược quy mô lớn. Thử nghiệm này nhằm mục đích lấp đầy khoảng trống bằng chứng quan trọng này, đánh giá hiệu quả và tính an toàn của metformin khi bắt đầu sớm trong quá trình nhiễm SARS-CoV-2 có triệu chứng.

Nội Dung Chính

Sự Phát Triển Theo Thời Gian của Bằng Chứng về Metformin và COVID-19

Dữ liệu quan sát ban đầu từ năm 2020-2021 cho thấy mối liên hệ giữa việc sử dụng metformin và giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhập viện mắc đái tháo đường và COVID-19, mặc dù các yếu tố nhiễu phức tạp hóa việc diễn giải nguyên nhân (Roussel et al., Diabetes Care 2020). Giả thuyết cơ chế cho rằng việc kích hoạt các con đường AMP-activated protein kinase (AMPK) của metformin và ức chế các cytokine viêm sau đó có thể giảm thiểu tình trạng viêm quá mức do nhiễm SARS-CoV-2 (Cameron et al., J Diabetes Investig 2020). Các thử nghiệm tiền lâm sàng ban đầu đã khám phá metformin như một liệu pháp bổ trợ, nhưng nhiều thử nghiệm bị thiếu sức mạnh hoặc thiếu đối chứng giả dược.

Thử Nghiệm Lâm Sàng Ngẫu Nhiên ACTIV-6

ACTIV-6, một thử nghiệm nền tảng thích ứng quy mô lớn được thực hiện tại 90 địa điểm ở Hoa Kỳ, đã tuyển chọn 2991 người lớn không nhập viện từ 30 tuổi trở lên có kết quả dương tính với SARS-CoV-2 và có ít nhất 2 triệu chứng trong vòng 7 ngày. Người tham gia được phân ngẫu nhiên 1:1 để sử dụng metformin, tăng liều lên đến 1500 mg mỗi ngày, hoặc giả dược trong 14 ngày. Điểm cuối chính là thời gian đạt phục hồi bền vững, được định nghĩa là 3 ngày liên tiếp không có triệu chứng COVID-19 trong vòng 28 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị. Các kết quả phụ quan trọng bao gồm các lần thăm khám y tế (lâm sàng, phòng cấp cứu), nhập viện và tử vong. An toàn được giám sát chặt chẽ, tập trung vào hạ đường huyết và axit lactic.

Kết Quả và Kết Quả Lâm Sàng

Tuổi trung bình là 47 tuổi, 63.4% là nữ, và 68.3% đã tiêm ít nhất hai liều vắc-xin SARS-CoV-2. Đối tượng nghiên cứu đa dạng về chủng tộc và dân tộc, gần một nửa tự nhận là người Hispanic hoặc Latino. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về thời gian đạt phục hồi bền vững: trung vị 9 ngày (metformin) so với 10 ngày (giả dược), tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh 0.96 (95% CI 0.89-1.03, P=0.11). Các kết quả phụ, bao gồm các lần thăm khám lâm sàng, phòng cấp cứu, nhập viện và tử vong, không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Phân tích an toàn cho thấy tỷ lệ sự cố nghiêm trọng thấp (0.5% metformin so với 0.2% giả dược trong 180 ngày) và các trường hợp hạ đường huyết hiếm gặp, xác nhận khả năng dung nạp của metformin.

So Sánh với Các Nghiên Cứu Khác và Meta-Phân Tích

Các thử nghiệm nhỏ hơn và các nhóm quan sát trước đây đã đưa ra kết quả không nhất quán về tác động của metformin trong COVID-19; ACTIV-6 cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên mạnh mẽ nhất cho đến nay, loại bỏ sự không chắc chắn trước đó. Một meta-phân tích sống động bởi Kow et al. (J Med Virol 2023) kết hợp dữ liệu từ ACTIV-6 kết luận không có lợi ích đáng tin cậy của metformin trong việc giảm thời gian triệu chứng hoặc nguy cơ nhập viện ở ngoại trú mắc COVID-19. Hướng dẫn từ Hiệp hội Bệnh Truyền Nhiễm Hoa Kỳ và NIH chưa khuyến nghị sử dụng metformin cho điều trị COVID-19 ngoài các chỉ định điều chỉnh đường huyết.

Nhận Định Cơ Chế và Hiểu Biết Chuyển Dịch

Mặc dù có cơ sở sinh học hợp lý—việc điều chỉnh chức năng ty thể, giảm các cytokine viêm (IL-6, TNF-α) và cải thiện chức năng nội mạc của metformin—nhưng hiệu quả lâm sàng vẫn chưa rõ ràng trong môi trường ngoại trú mắc COVID-19. Các giải thích có thể bao gồm độ mạnh kháng virus không đủ, sự đa dạng của bệnh, hoặc thời điểm can thiệp so với quá trình sao chép virus và đáp ứng miễn dịch của chủ thể. Tỷ lệ tiêm chủng cao và nhóm dân số có nguy cơ tương đối thấp có thể đã làm giảm tác dụng có thể có. Quan trọng là, hồ sơ an toàn hỗ trợ việc tiếp tục sử dụng metformin ở bệnh nhân đang sử dụng nó cho các chỉ định chuyển hóa.

Bình Luận của Chuyên Gia

Thử nghiệm ACTIV-6 đại diện cho một nghiên cứu được thiết kế và thực hiện kỹ lưỡng, góp phần đáng kể vào kiến thức về các liệu pháp tái sử dụng cho COVID-19. Kết quả không đáng kể thách thức ấn tượng quan sát ban đầu và nhấn mạnh sự cần thiết của bằng chứng ngẫu nhiên trước khi áp dụng các liệu pháp không nhãn. Việc không gây hại hỗ trợ tính an toàn của metformin, an ủi các bác sĩ quản lý bệnh nhân mắc đái tháo đường bị nhiễm COVID-19. Nghiên cứu trong tương lai có thể khám phá vai trò của metformin trong các nhóm dân số có nguy cơ cao hơn, các phác đồ kết hợp hoặc các dấu hiệu sinh học cơ chế để xác định các bệnh nhân tiềm năng. Tuy nhiên, dữ liệu hiện tại không biện minh cho việc khởi đầu sử dụng metformin chỉ để giảm thời gian triệu chứng của COVID-19.

Các bác sĩ nên tập trung vào các chất kháng virus đã được xác nhận và chăm sóc hỗ trợ cho việc quản lý COVID-19 có triệu chứng, chỉ sử dụng metformin cho việc kiểm soát đường huyết. Thử nghiệm cũng minh họa giá trị của các nghiên cứu nền tảng lớn trong việc tạo ra bằng chứng nhanh chóng trong các đại dịch.

Kết Luận

Tóm lại, metformin không giảm đáng kể thời gian đạt giải quyết triệu chứng ở người lớn ngoại trú có nguy cơ thấp, chủ yếu đã tiêm chủng mắc COVID-19. Thuốc an toàn nhưng không hiệu quả cho chỉ định này. ACTIV-6 xác định rõ ràng hướng dẫn thực hành lâm sàng, không khuyến khích việc sử dụng lại metformin như một liệu pháp COVID-19 ngoài các bối cảnh bệnh chuyển hóa. Các thử nghiệm trong tương lai nên khám phá các nhóm bệnh nhân riêng biệt, các chiến lược kết hợp và các con đường cơ chế để tinh chỉnh các phương pháp điều trị trong COVID-19.

Tham Khảo

• Bramante CT et al. Metformin và Thời Gian Đạt Phục Hồi Bền Vững ở Người Lớn Mắc COVID-19: Thử Nghiệm Lâm Sàng Ngẫu Nhiên ACTIV-6. JAMA Intern Med. 2025 Sep 1;185(9):1092-1101. doi:10.1001/jamainternmed.2025.2570. PMID: 40658388; PMCID: PMC12261116.
• Roussel R et al. Metformin ở Bệnh Nhân Mắc COVID-19: Một Đánh Giá Hệ Thống Phân Tích Tiềm Năng Lợi Ích và Nguy Cơ. Diabetes Care. 2020;43(12):3111-3117.
• Cameron AR et al. Metformin như Một Liệu Pháp Mới Có Thể Có cho COVID-19: Hiểu Biết Cơ Chế. J Diabetes Investig. 2020;11(6):1367-1374.
• Kow CS, Hasan SS. Meta-Phân Tích về Tác Động của Metformin đối với Tỷ Lệ Tử Vong ở Bệnh Nhân Mắc COVID-19. J Med Virol. 2023;95(2):e28470.
• NIH COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Hướng Dẫn Điều Trị Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). National Institutes of Health. Cập Nhật 2025.