Tóm tắt
- Metformin kết hợp với hóa xạ trị là an toàn và dễ dung nạp ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung tiến triển.
- Việc bổ sung metformin không làm tăng các sự cố nghiêm trọng so với hóa xạ trị đơn thuần.
- Các đánh giá MRI và sinh thiết khối u về các dấu hiệu hypoxia đã được thực hiện thành công trong suốt nghiên cứu, khẳng định khả thi.
- Các đánh giá an toàn ban đầu cho thấy không có sự tăng đáng lo ngại về hypoxia khối u sớm khi sử dụng metformin.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý
Ung thư cổ tử cung tiến triển (LACC) vẫn là thách thức sức khỏe cộng đồng toàn cầu, với tỷ lệ mắc và tử vong cao, đặc biệt ở các nước có thu nhập thấp và trung bình. Điều trị chuẩn cho LACC là hóa xạ trị đồng thời, thường bao gồm hóa trị liệu dựa trên cisplatin cùng với xạ trị ngoại vi và nội xạ. Tuy nhiên, độc tính liên quan đến điều trị vẫn đáng kể, thường ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và có thể hạn chế việc hoàn thành liệu pháp cần thiết cho kết quả tối ưu.
Một đặc điểm sinh học quan trọng ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị là hypoxia khối u—vùng thiếu oxy trong môi trường vi khối u liên quan đến khả năng kháng xạ, tiên lượng xấu và tái phát bệnh. Điều chỉnh hypoxia khối u do đó là một cách tiếp cận điều trị hứa hẹn để nâng cao hiệu quả xạ trị.
Metformin, một thuốc chống đái tháo đường đã được công nhận, đã thu hút sự quan tâm vì tác dụng chống ung thư tiềm năng, bao gồm điều chỉnh chuyển hóa và oxy hóa khối u. Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy metformin có thể giảm hypoxia bằng cách cải thiện chức năng ty thể và tuần hoàn khối u. Thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II này nhằm đánh giá khả năng dung nạp, độ an toàn và khả thi của việc bổ sung metformin vào hóa xạ trị chuẩn cho LACC, đồng thời đánh giá các thay đổi sớm về dấu hiệu hypoxia khối u sử dụng kỹ thuật MRI đã được thiết lập và sinh thiết khối u lặp lại.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn II mở này đã tuyển chọn bệnh nhân LACC, được phân bổ theo tỷ lệ 1:1 để nhận hoặc hóa xạ trị chuẩn đơn thuần hoặc kết hợp với metformin đường uống. Nhóm can thiệp nhận metformin với liều 850 mg hai lần mỗi ngày, bắt đầu một tuần trước và kéo dài qua suốt quá trình hóa xạ trị.
Bệnh nhân đã trải qua chụp hình liên tục bằng từ trường cộng hưởng (MRI) cũng như sinh thiết khối u tại ba thời điểm then chốt: cơ bản (trước khi khởi động metformin), sau một tuần sử dụng metformin đơn độc (trước hóa xạ trị), và tại thời điểm nội xạ. Các mẫu này cho phép đánh giá hypoxia khối u bằng các dấu hiệu dựa trên MRI và phân tích bệnh lý.
Các điểm kết thúc chính tập trung vào độ an toàn và khả năng dung nạp, được đánh giá thông qua tỷ lệ hoàn thành điều trị và tần suất và mức độ nghiêm trọng của các sự cố bất lợi được đánh giá theo Tiêu chí Phổ biến về Sự cố Bất lợi (CTCAE). Độ an toàn còn được đánh giá bằng cách theo dõi thay đổi hypoxia khối u sau một tuần sử dụng metformin, với giới hạn đã xác định để phát hiện bất kỳ sự tăng hypoxia gây hại nào. Khả thi được đánh giá bằng tỷ lệ các can thiệp và đánh giá đã lên lịch được hoàn thành với chất lượng đủ.
Kết quả chính
Tổng cộng 41 bệnh nhân đã được ngẫu nhiên hóa, với 18 bệnh nhân được chỉ định vào nhóm metformin cộng hóa xạ trị và 23 bệnh nhân vào nhóm hóa xạ trị đơn thuần. Trong số những người trong nhóm metformin, 18 bệnh nhân đã hoàn thành ít nhất một tuần sử dụng metformin, và 15 bệnh nhân đã hoàn thành năm tuần điều trị cùng với hóa xạ trị.
Phân tích độ an toàn không tiết lộ sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ các sự cố bất lợi cấp 3 hoặc cao hơn giữa hai nhóm. Các độc tính điều trị phổ biến nhất là tiêu hóa, phù hợp với các tác dụng phụ đã biết của cả hóa xạ trị và metformin. Quan trọng là, không có sự cố bất lợi nghiêm trọng nào không mong đợi do metformin được ghi nhận.
Hypoxia khối u, được đo bằng các tham số MRI, không tăng vượt quá ngưỡng an toàn đã xác định trong tuần đầu tiên sử dụng metformin, giảm bớt lo ngại về tác động bất lợi sớm đối với oxy hóa khối u.
Khả thi rất tốt, với 98% các cuộc quét MRI và mẫu sinh thiết khối u đã lên lịch được thu thập và được coi là đủ chất lượng để phân tích. Sự tuân thủ cao này xác nhận khả thi của việc tích hợp chụp hình liên tục và lấy mẫu mô vào các thử nghiệm lâm sàng đánh giá các can thiệp điều chỉnh hypoxia.
Những kết quả này cùng nhau xác nhận rằng metformin có thể được sử dụng an toàn cùng với hóa xạ trị trong dân số bệnh nhân này mà không làm giảm sự tuân thủ điều trị hoặc tăng nguy cơ độc tính nghiêm trọng. Hơn nữa, các đánh giá dựa trên dấu hiệu sinh học tiên tiến để theo dõi các thay đổi môi trường vi khối u là khả thi trong khung này.
Bình luận chuyên gia
Độ dung nạp và độ an toàn của metformin kết hợp với hóa xạ trị trong LACC là hứa hẹn, đặc biệt là khi có nhiều bằng chứng cho thấy metformin có tiềm năng là một chất tăng cường xạ và điều chỉnh chuyển hóa. Cách tiếp cận nghiêm ngặt của nghiên cứu sử dụng MRI và sinh thiết liên tục để đánh giá dấu hiệu hypoxia giải quyết một khoảng trống quan trọng trong nghiên cứu dịch chuyển và cung cấp mô hình quý giá cho các nghiên cứu lâm sàng trong tương lai.
Dù có hồ sơ an toàn đáng khích lệ, các nghiên cứu lớn hơn có sức mạnh để đánh giá các điểm cuối hiệu quả lâm sàng cần thiết để xác định liệu metformin có thực sự cải thiện kết quả ung thư bằng cách giảm thiểu sự kháng cự do hypoxia hay không.
Cũng đáng chú ý là hầu hết các sự cố bất lợi vẫn nằm trong phạm vi dự kiến và có thể quản lý, hỗ trợ khả năng sử dụng lại metformin trong ngữ cảnh này. Thách thức trong việc thực hiện các sinh thiết khối u xâm lấn lặp lại đã được khắc phục, cho thấy rằng các thủ tục này, kết hợp với chụp hình không xâm lấn, có thể theo dõi hiệu quả của điều trị trên môi trường vi khối u.
Bác sĩ nên lưu ý đến các tác dụng phụ tiêu hóa khi đưa metformin vào cùng với hóa xạ trị nhưng có thể yên tâm vì không có thêm các độc tính nghiêm trọng trong thử nghiệm này.
Kết luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II này xác nhận rằng việc bổ sung metformin vào phác đồ hóa xạ trị chuẩn cho ung thư cổ tử cung tiến triển là khả thi, an toàn và dễ dung nạp. Đặc biệt, việc tích hợp chụp hình MRI liên tục và sinh thiết khối u để đánh giá dấu hiệu hypoxia là khả thi và cung cấp dữ liệu chất lượng cao.
Những kết quả này đặt nền móng quan trọng cho các thử nghiệm tiếp theo nhằm đánh giá hiệu quả của metformin trong việc cải thiện đáp ứng điều trị bằng cách nhắm mục tiêu hypoxia và chuyển hóa khối u. Giải quyết tỷ lệ mắc và kháng trị đáng kể trong LACC thông qua các chiến lược phụ gia này hứa hẹn sẽ cải thiện kết quả của bệnh nhân.
Tiếp tục nghiên cứu là cần thiết để xác định vai trò của metformin trong các quy trình điều trị ung thư cổ tử cung, tối ưu hóa lịch dùng thuốc và làm rõ các con đường cơ chế tiềm ẩn của tác dụng tăng cường xạ của nó.
Tham khảo
Skipar K, Hompland T, Lund KV, Fjeldbo CS, Lindemann K, Hellebust TP, Lyng H, Bruheim K. Tolerability, safety and feasibility of metformin combined with chemoradiotherapy in patients with locally advanced cervical cancer: A phase II, randomized study. Acta Oncol. 2025 Mar 19;64:439-447. doi: 10.2340/1651-226X.2025.43045. PMID: 40105683; PMCID: PMC11971942.
Brizel DM, Scully SP, Harrelson JM, et al. Tumor hypoxia affects the pattern of failure following radiotherapy in patients with cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;38(3):635-639.
Pollak M. Metformin and other biguanides in oncology: advancing the research agenda. Cancer Prev Res (Phila). 2010;3(9):1060-1065.
Schuler KM, Dutta PR. Tumor hypoxia: metabolism and radiotherapy resistance. Clin Cancer Res. 2020;26(22):5857-5863.