Tóm tắt
– Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi PERMET (n=202) đã kiểm tra xem metformin có cải thiện khoảng cách đi bộ trong 6 phút ở người mắc bệnh động mạch chi dưới (PAD) không có tiểu đường hay không; kết quả cho thấy không có lợi ích sau 6 tháng.
– Điểm kết quả chính: sự chênh lệch giữa nhóm được điều chỉnh trong khoảng cách đi bộ 6 phút là 1,1 m (95% CI, -16,3 đến 18,6 m; P = .90), thấp hơn nhiều so với sự khác biệt lâm sàng tối thiểu quan trọng (8–20 m).
– Các điểm kết quả phụ, bao gồm thời gian đi bộ trên máy chạy bộ, điểm đánh giá đi bộ do bệnh nhân báo cáo và sự giãn nở do điều hòa lưu lượng động mạch cánh tay, không cho thấy sự khác biệt đáng kể. Các sự cố tiêu hóa không mong muốn phổ biến hơn ở nhóm metformin.
Nền tảng và gánh nặng bệnh tật
Bệnh động mạch chi dưới (PAD) là một tình trạng xơ vữa động mạch tiến triển phổ biến, giảm lưu lượng máu đến chân và là nguyên nhân chính gây đau chân khi vận động (claudication), hạn chế chức năng và khuyết tật ở người lớn tuổi. PAD mang lại gánh nặng bệnh tật đáng kể và tăng nguy cơ các sự kiện tim mạch và tử vong, đồng thời ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng cuộc sống và khả năng di chuyển. Vì vậy, các can thiệp an toàn cải thiện hiệu suất đi bộ là kết quả quan trọng đối với bệnh nhân và bác sĩ; tuy nhiên, các liệu pháp hiệu quả, dễ tiếp cận ngoài tập luyện và một số loại thuốc vẫn còn hạn chế.
Lý do thử nghiệm metformin
Metformin là một chất hạ đường huyết rộng rãi, rẻ tiền có tác dụng đa dạng vượt quá việc kiểm soát đường huyết. Dữ liệu cơ chế cho thấy metformin kích hoạt protein kinase AMP-activated (AMPK), giảm stress oxy hóa và có thể tăng cường hoạt động của enzym oxit nitric tổng hợp nội mô (eNOS) – những con đường có thể cải thiện tuần hoàn cơ xương, chức năng ty thể hoặc chức năng nội mô trong PAD. Với những đặc tính này và tín hiệu quan sát cho thấy metformin có thể mang lại lợi ích tim mạch, các nhà nghiên cứu đã thiết kế thử nghiệm PERMET để đánh giá xem metformin có cải thiện hiệu suất đi bộ ở người mắc PAD không có tiểu đường hay không.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm PERMET là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược đa trung tâm được thực hiện tại bốn trung tâm ở Hoa Kỳ. Điều kiện đủ bao gồm người lớn từ 50 tuổi trở lên được chẩn đoán khách quan mắc bệnh động mạch chi dưới và không có tiểu đường. Việc đăng ký diễn ra từ ngày 23 tháng 5 năm 2017 đến ngày 17 tháng 2 năm 2025. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa để nhận metformin hoặc giả dược tương ứng trong 6 tháng. Mục tiêu đăng ký là 212 người tham gia; do hạn chế về tài chính, thử nghiệm đã ngẫu nhiên hóa 202 người tham gia (97 được chỉ định cho metformin và 105 cho giả dược). Theo dõi cuối cùng kết thúc vào ngày 19 tháng 8 năm 2025.
Các can thiệp và điểm kết quả
Người tham gia nhận metformin hoặc giả dược trong 6 tháng. Điểm kết quả chính là sự thay đổi trong 6 tháng về khoảng cách đi bộ trong 6 phút – một thước đo đã được xác nhận, tập trung vào bệnh nhân về sức chịu đựng đi bộ với sự khác biệt lâm sàng tối thiểu quan trọng (MCID) thường được mô tả là khoảng 8–20 mét tùy thuộc vào bối cảnh lâm sàng.
Các điểm kết quả phụ chính bao gồm thời gian đi bộ tối đa trên máy chạy bộ, thời gian đi bộ không đau trên máy chạy bộ, điểm đánh giá đi bộ do bệnh nhân báo cáo (điểm khoảng cách và tốc độ), điểm chức năng vật lý Short Form-36 (SF-36) và sự giãn nở do điều hòa lưu lượng động mạch cánh tay (FMD) như một thước đo sinh lý của chức năng nội mô. Phân tích đã điều chỉnh theo địa điểm nghiên cứu và giá trị cơ bản của mỗi kết quả.
Kết quả chính
Dân số: Trong số 202 người tham gia được ngẫu nhiên hóa (trung bình [SD] tuổi 69,6 [8,4] năm; 28% nữ; 39% người da đen), 179 (89%) đã hoàn thành theo dõi 6 tháng.
Điểm kết quả chính: Không có sự khác biệt có ý nghĩa hoặc thống kê đáng kể về khoảng cách đi bộ 6 phút sau 6 tháng giữa nhóm metformin và nhóm giả dược. Khoảng cách đi bộ 6 phút trung bình là:
- Metformin: từ 358,6 m đến 353,2 m (thay đổi trong nhóm -5,4 m)
- Giả dược: từ 359,8 m đến 354,5 m (thay đổi trong nhóm -5,3 m)
Sự chênh lệch giữa nhóm được điều chỉnh là 1,1 m (95% CI, -16,3 đến 18,6 m; P = .90), cho thấy không có bằng chứng cho thấy metformin cải thiện sức chịu đựng đi bộ so với giả dược. Khoảng tin cậy 95% bao gồm cả giá trị không và các giá trị trong phạm vi MCID đã xác định trước; do đó, thử nghiệm không thể chứng minh được lợi ích lâm sàng quan trọng và không thể loại trừ hoàn toàn lợi ích nhỏ trong giới hạn trên của CI.
Điểm kết quả phụ
Metformin không cải thiện đáng kể bất kỳ điểm kết quả chức năng hoặc sinh lý phụ nào so với giả dược. Điều này bao gồm thời gian đi bộ tối đa trên máy chạy bộ, thời gian đi bộ không đau trên máy chạy bộ, điểm khoảng cách và tốc độ của bảng câu hỏi đánh giá đi bộ, điểm chức năng vật lý SF-36 và sự giãn nở do điều hòa lưu lượng động mạch cánh tay. Sự chênh lệch giữa nhóm cho các điểm kết quả này nhỏ và không có ý nghĩa thống kê.
Sự cố không mong muốn và an toàn
Sự cố không mong muốn nghiêm trọng phổ biến nhất là các sự kiện tim mạch (3,1% trong nhóm metformin so với 1,9% trong nhóm giả dược). Sự cố không mong muốn không nghiêm trọng phổ biến hơn ở nhóm metformin; phổ biến nhất là các vấn đề tiêu hóa (tiêu chảy/đau dạ dày: 64,9% metformin so với 40,6% giả dược) và đau đầu (37,2% metformin so với 49,5% giả dược). Hồ sơ an toàn tổng thể phù hợp với các tác dụng phụ liên quan đến metformin đã biết, đặc biệt là không dung nạp đường tiêu hóa. Không có tín hiệu an toàn mới được báo cáo.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Ở người lớn mắc bệnh động mạch chi dưới không có tiểu đường, việc sử dụng metformin trong 6 tháng không cải thiện khoảng cách đi bộ 6 phút hoặc các điểm kết quả phụ về hiệu suất đi bộ và chức năng nội mô so với giả dược. Những phát hiện này không hỗ trợ việc sử dụng metformin thông thường để cải thiện chức năng đi bộ ở người mắc PAD không có tiểu đường.
Từ góc độ lâm sàng, thử nghiệm cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên chất lượng cao giải quyết một câu hỏi chuyển dịch quan trọng: liệu một loại thuốc chuyển hóa được biết đến có cơ chế mạch máu và ty thể có thể được tái sử dụng để cải thiện khả năng hoạt động trong PAD hay không. Kết quả trung lập của PERMET bác bỏ việc mong đợi lợi ích triệu chứng có ý nghĩa từ metformin trong dân số này khi sử dụng đơn độc trong 6 tháng.
Điểm mạnh của nghiên cứu
- Thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược tại nhiều trung tâm, tăng cường tính hợp lệ nội bộ.
- Sử dụng điểm kết quả chính đã được xác nhận, tập trung vào bệnh nhân (khoảng cách đi bộ 6 phút) và một loạt các điểm kết quả phụ bao gồm các biện pháp hiệu suất, chức năng do bệnh nhân báo cáo và đánh giá chức năng nội mô.
- Dân số người tham gia đa dạng với gần 40% người tham gia là người da đen, cải thiện tính đại diện so với nhiều thử nghiệm khác.
Hạn chế và xem xét
- Mẫu số: đăng ký là 202 trên 212 người tham gia dự kiến (95% mục tiêu) do hạn chế về tài chính. Khoảng tin cậy 95% của kết quả chính (-16,3 đến 18,6 m) bao gồm cả lợi ích có ý nghĩa và hại trong phạm vi MCID, do đó không thể hoàn toàn loại trừ lợi ích nhỏ.
- Thời gian và liều lượng: thời gian can thiệp là 6 tháng. Có thể có kết quả khác nếu điều trị kéo dài hơn, chiến lược liều lượng khác nhau hoặc công thức thay thế; thử nghiệm này không giải quyết các tác động lâu dài.
- Dân số: thử nghiệm đăng ký bệnh nhân không có tiểu đường. Tác dụng của metformin có thể khác nhau ở người có tiểu đường hoặc có kháng insulin rõ rệt; kết quả của PERMET không nên được mở rộng sang các nhóm phụ này mà không có bằng chứng trực tiếp.
- Tuân thủ và khả năng dung nạp: các tác dụng phụ tiêu hóa phổ biến và có thể ảnh hưởng đến tuân thủ hoặc mức độ hoạt động; tuy nhiên, thử nghiệm được che giấu và các sự cố không mong muốn được cân đối về mức độ nghiêm trọng.
- Điểm kết quả cơ chế: mặc dù đã đo sự giãn nở do điều hòa lưu lượng động mạch cánh tay, thử nghiệm không bao gồm các bài phân tích cụ thể về tuần hoàn cơ xương hoặc chức năng ty thể có thể làm rõ cơ chế.
Bình luận chuyên gia và bối cảnh
Quản lý bệnh động mạch chi dưới ưu tiên giảm triệu chứng và cải thiện chức năng; liệu pháp tập luyện được giám sát và nâng cấp lên tái tạo mạch khi cần thiết vẫn là các phương pháp chính để cải thiện hiệu suất đi bộ. Các lựa chọn thuốc có thể cải thiện khoảng cách đi bộ là hạn chế. Ý tưởng tái sử dụng metformin hấp dẫn do cơ chế hợp lý và hồ sơ an toàn trong nhiều dân số, nhưng PERMET cho thấy cách tiếp cận này không cải thiện khoảng cách đi bộ ở bệnh nhân PAD không có tiểu đường trong 6 tháng.
Các nhà nghiên cứu và bác sĩ nên hiểu các kết quả này trong bối cảnh nỗ lực đang diễn ra để xác định các liệu pháp nhắm vào chuyển hóa cơ, chức năng ty thể, tuần hoàn vi mạch và viêm trong PAD. Các hướng nghiên cứu tiềm năng bao gồm thử nghiệm kiểm tra các phương pháp tiếp cận kết hợp (ví dụ, liệu pháp thuốc cộng với tập luyện được giám sát), thử nghiệm các tác nhân ứng cử viên trong các nhóm chuyển hóa được chỉ định trước (kháng insulin vs nhạy cảm với insulin) hoặc đánh giá các kết quả lâu dài. Các nghiên cứu cơ chế sử dụng sinh thiết cơ xương, quang phổ gần hồng ngoại hoặc hình ảnh hóa tuần hoàn tiên tiến có thể giúp xác định liệu metformin có tạo ra các thay đổi ở cấp độ mô không được bắt bởi các thước đo đi bộ toàn diện hay không.
Kết luận
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên PERMET đã phát hiện rằng metformin không cải thiện khoảng cách đi bộ 6 phút hoặc các điểm kết quả chức năng và sinh lý phụ sau 6 tháng ở người mắc bệnh động mạch chi dưới không có tiểu đường. Với những kết quả này và các vấn đề về khả năng dung nạp đường tiêu hóa được quan sát, việc sử dụng metformin thông thường không nhãn để cải thiện hiệu suất đi bộ ở bệnh nhân PAD không có tiểu đường không được hỗ trợ. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các mục tiêu dược lý thay thế, các chiến lược kết hợp với liệu pháp tập luyện và các nghiên cứu tập trung vào cơ chế để giải quyết các hạn chế di chuyển kéo dài trong PAD.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Chi tiết tài trợ của thử nghiệm được báo cáo trong bản công bố chính. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03054519.
Tham khảo
1. McDermott MM, Domanchuk KJ, Tian L, et al. Metformin to Improve Walking Performance in Lower Extremity Peripheral Artery Disease: The PERMET Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Nov 8. doi:10.1001/jama.2025.21358. PMID: 41205146.
2. Rena G, Hardie DG, Pearson ER. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia. 2017;60(9):1577-1585. doi:10.1007/s00125-017-4342-z.
3. Fowkes FG, Rudan D, Rudan I, et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2010 and 2015. Lancet Glob Health. 2013;382:1329–1340. (Tham khảo về dịch tễ học và gánh nặng toàn cầu của PAD).
Ghi chú
Bài viết này tóm tắt và giải thích các kết quả của thử nghiệm PERMET cho các bác sĩ lâm sàng và nhà hoạch định chính sách. Các bác sĩ lâm sàng nên tham khảo báo cáo thử nghiệm đầy đủ và các hướng dẫn lâm sàng hiện hành khi cân nhắc các chiến lược quản lý cho bệnh nhân mắc PAD.
Hình ảnh AI thumbnail
Một cảnh lâm sàng tại một phòng khám mạch máu ngoại trú sáng sủa: một người lớn tuổi (65–80 tuổi) đi bộ dọc hành lang trong khi một bác sĩ theo dõi bằng đồng hồ bấm giờ; ở phía trước, một lớp phủ bán trong suốt của lọ thuốc metformin và biểu đồ hiển thị kết quả khoảng cách đi bộ; màu sắc y tế trung tính, phong cách thực tế, chi tiết cao.