Melatonin làm tăng nguy cơ rối loạn chuyển hóa glucose ở người mang biến thể MTNR1B liên quan đái tháo đường

Điểm nổi bật

Nghiên cứu chéo ngẫu nhiên này cho thấy melatonin uống 5 mg làm suy giảm dung nạp glucose và rối loạn động học insulin ở người khỏe mạnh mang biến thể nguy cơ đái tháo đường MTNR1B G-allele. Các phát hiện chính bao gồm ức chế 40% khả năng đáp ứng của tế bào beta ở pha đầu khi được kích thích bởi glucose, cùng với rối loạn cơ chế phản hồi âm của insulin, dẫn đến giảm đáp ứng C-peptide sớm và suy giảm dung nạp glucose chỉ ở nhóm mang alen nguy cơ. Melatonin cũng ngăn chặn tình trạng hạ glucose máu do insulin gây ra ở nhóm này, cho thấy các tác động chuyển hóa phụ thuộc kiểu gen có ý nghĩa quan trọng.

Bối cảnh nghiên cứu

Melatonin là một hormone điều hòa nhịp sinh học, đã được sử dụng ngày càng nhiều trong những thập kỷ gần đây như một thuốc hỗ trợ giấc ngủ. Tuy nhiên, bằng chứng di truyền mới nổi cho thấy các biến thể trong gen thụ thể melatonin 1B (MTNR1B), đặc biệt là alen G, có liên quan với nguy cơ đái tháo đường type 2 tăng lên. Mối liên quan này làm dấy lên lo ngại về các tác dụng bất lợi tiềm tàng của việc bổ sung melatonin đối với chuyển hóa glucose. Việc hiểu rõ tác động của melatonin lên chức năng tế bào beta, các pha tiết insulin và độ nhạy insulin ngoại vi, đặc biệt ở những người có khuynh hướng di truyền, có ý nghĩa lâm sàng đối với các tiếp cận y học cá thể hóa trong phòng ngừa và điều trị đái tháo đường.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tuyển chọn 21 người trưởng thành khỏe mạnh có tổ tiên châu Âu, được phân tầng thành 10 người mang biến thể nguy cơ đái tháo đường alen G của MTNR1B và 11 người không mang. Nghiên cứu sử dụng thiết kế chéo ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược. Mỗi người tham gia trải qua hai phác đồ tại phòng thí nghiệm kéo dài 5 ngày, theo thứ tự ngẫu nhiên và được ngăn cách bởi các giai đoạn rửa thuốc. Người tham gia được dùng hoặc melatonin đường uống 5 mg, hoặc giả dược. Động học glucose và insulin được đánh giá toàn diện bằng nghiệm pháp dung nạp glucose đường tĩnh mạch có điều chỉnh insulin, kết hợp phân tích mô hình tối thiểu để định lượng khả năng đáp ứng của tế bào beta ở cả pha đầu và pha hai, cũng như độ nhạy insulin. Nghiên cứu cũng đánh giá cơ chế phản hồi âm của tế bào beta bởi insulin ngoại sinh và theo dõi tỷ lệ hạ glucose máu trong quá trình dùng insulin.

Kết quả chính

Dung nạp glucose và khả năng đáp ứng của tế bào beta
Việc dùng melatonin làm xấu đi đáng kể dung nạp glucose ở người mang alen G của MTNR1B, thể hiện qua mức glucose tăng 11,7% (KTC 95%: 1,0–22,3%; Padj < 0,05) so với giả dược. Sự suy giảm này không được ghi nhận ở nhóm không mang. Đáp ứng C-peptide sớm, phản ánh tiết insulin, giảm 19,2% (KTC 95%: −33,9 đến −1,2%; Padj < 0,05) ở nhóm mang alen nguy cơ khi dùng melatonin.

Suy giảm tiết insulin pha đầu
Ở nhóm mang alen nguy cơ, khả năng đáp ứng của tế bào beta ở pha đầu do glucose kích thích giảm rõ rệt 40% (KTC 95%: −52,4 đến −24,3%; Padj = 0,0003). Đây là giai đoạn tiết insulin quan trọng ngay sau khi tiếp xúc với glucose, có vai trò trong thải trừ glucose nhanh chóng.

Rối loạn phản hồi insulin và tiết pha hai
Melatonin cũng làm chậm 64,3% tác dụng phản hồi âm do insulin gây ra đối với tốc độ tiết insulin pha hai ở nhóm mang alen nguy cơ (KTC 95%: 23,1–119,2%; Padj = 0,001), cho thấy khả năng đáp ứng của tế bào beta với nồng độ insulin lưu hành bị thay đổi và cơ chế điều hòa bị suy giảm.

Phòng ngừa hạ glucose máu ở nhóm mang alen nguy cơ
Đáng chú ý, melatonin ngăn chặn các biến cố hạ glucose máu do insulin ngoại sinh gây ra ở nhóm mang alen nguy cơ (0 biến cố với melatonin so với 7 với giả dược; P = 0,001), điều này có thể liên quan về mặt cơ chế với sự suy giảm ức chế phản hồi của insulin và rối loạn cân bằng nội môi glucose.

Nhóm không mang không ghi nhận rối loạn chuyển hóa đáng kể
Trong toàn bộ các phân tích, nhóm không mang alen nguy cơ không có thay đổi đáng kể về dung nạp glucose, các pha tiết insulin hay điều hòa phản hồi khi dùng melatonin so với giả dược, cho thấy tác động của melatonin mang tính phụ thuộc kiểu gen.

Nhận định chuyên gia

Nghiên cứu này làm sáng tỏ các cơ chế sinh lý bệnh then chốt qua đó tín hiệu melatonin ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose trong bối cảnh một alen nguy cơ đái tháo đường đã được xác lập rõ. Sự ức chế mạnh mẽ tiết insulin pha đầu và thay đổi ức chế phản hồi insulin cung cấp bằng chứng cơ chế cho thấy vì sao người mang biến thể MTNR1B có khuynh hướng rối loạn đường huyết khi chịu ảnh hưởng của melatonin.

Các phát hiện này ủng hộ việc thận trọng khi sử dụng chế phẩm bổ sung melatonin ở những người có nguy cơ di truyền mắc đái tháo đường type 2. Các chiến lược cá thể hóa tích hợp sàng lọc di truyền biến thể MTNR1B có thể đóng vai trò then chốt trong việc sử dụng melatonin an toàn và giảm thiểu nguy cơ đái tháo đường.

Mặc dù thiết kế chéo và đánh giá kiểu hình chuyển hóa nghiêm ngặt đã củng cố kết luận, khả năng khái quát hóa có thể bị hạn chế do mẫu nghiên cứu là người khỏe mạnh, có tổ tiên châu Âu và cỡ mẫu tương đối nhỏ. Các nghiên cứu trong tương lai nên xem xét các quần thể đa dạng hơn, phơi nhiễm melatonin kéo dài và các kết cục đái tháo đường dài hạn.

Kết luận

Tóm lại, melatonin làm suy giảm dung nạp glucose chủ yếu thông qua giảm tiết insulin pha đầu và rối loạn phản hồi âm của insulin ở người mang biến thể nguy cơ đái tháo đường MTNR1B. Tác động phụ thuộc kiểu gen này cho thấy cần có các chiến lược y học chính xác trong việc sử dụng melatonin và hiểu sâu hơn về ảnh hưởng của hormone nhịp sinh học đối với bệnh lý chuyển hóa.

Kinh phí và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Thông tin về nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được nêu trong bài báo gốc.

Tài liệu tham khảo

Qian J, Stefanovski D, Andersen PAK, et al. Melatonin Impairs Glucose Tolerance, First-Phase Insulin Secretion, and Insulin Feedback Inhibition; Interaction With MTNR1B Diabetes Risk Variant. Diabetes Care. 2026;49(8):1498-1506. PMID: 42346809. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42346809/