Nhấn mạnh
• Một đánh giá của Cochrane năm 2025 về bảy thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (n=494) báo cáo bằng chứng có độ chắc chắn thấp đến rất thấp cho hầu hết các can thiệp trong bệnh thần kinh giác mạc (NK).
• Yếu tố tăng trưởng thần kinh tái tổ hợp người (rhNGF; 20 μg/ml) cho thấy khả năng tăng tỷ lệ tái biểu mô hóa giác mạc một phần (RR 1.88, 95% CI 1.37–2.58) nhưng bằng chứng về việc lành hoàn toàn, thị lực và nhạy cảm là không chắc chắn.
• Các chất điều trị tại chỗ không phải sinh học (ví dụ, CACICOL20, RGN-259) và một NCT duy nhất về cấy ghép màng màng đệm cung cấp lợi ích không đủ hoặc rất không chắc chắn so với nhóm đối chứng.
Nền tảng: bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa được đáp ứng
Bệnh thần kinh giác mạc (NK) là một bệnh thoái hóa giác mạc do suy giảm thần kinh giác mạc tam xoa. Việc mất đầu vào cảm giác và dinh dưỡng từ các sợi thần kinh dẫn đến giảm phân chia tế bào biểu mô, giảm sản xuất nước mắt, làm chậm quá trình lành vết thương và, ở giai đoạn tiến triển, các khuyết điểm biểu mô kéo dài (PEDs), loét Stromal, tan chảy và thủng. Nguyên nhân gây bệnh đa dạng và bao gồm nhiễm herpes, tổn thương tam xoa do phẫu thuật hoặc chấn thương, đái tháo đường, độc tính thuốc tại chỗ, sử dụng kính áp tròng lâu dài và phẫu thuật hoặc u não.
Mặc dù NK không phổ biến, hậu quả có thể đe dọa thị lực và việc quản lý rất khó khăn vì bệnh lý tác động vào các sợi thần kinh giác mạc thay vì chỉ viêm. Trong lịch sử, việc điều trị đã dựa trên kinh nghiệm, kết hợp giữa việc bôi trơn, ngăn ngừa chấn thương (khâu mí, kính áp tròng điều trị) và can thiệp phẫu thuật (cấy ghép màng màng đệm, vạt kết mạc). Thập kỷ qua đã chứng kiến sự phát triển của các chất sinh học điều trị tại chỗ dựa trên cơ chế (đặc biệt là yếu tố tăng trưởng thần kinh tái tổ hợp người, rhNGF) và các chất tái tạo ma trận; tuy nhiên, dữ liệu ngẫu nhiên so sánh còn hạn chế.
Thiết kế nghiên cứu và phạm vi của bằng chứng
Đánh giá của Cochrane do Kruoch et al. (2025) tìm kiếm hệ thống nhiều cơ sở dữ liệu đến ngày 10 tháng 1 năm 2025 và chỉ bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (NCT) so sánh các can thiệp y tế hoặc phẫu thuật với không điều trị, giả dược/xe chở, chăm sóc tiêu chuẩn (ví dụ, nước mắt nhân tạo, kính áp tròng băng) hoặc các phương pháp điều trị thay thế cho NK.
Bảy NCT (tổng n = 494; kích thước mẫu 18–156; độ tuổi trung bình 25–68 tuổi; 60–77% nữ) đáp ứng các tiêu chí bao gồm. Thời gian theo dõi dao động từ 28 ngày đến 18 tháng. Sáu thử nghiệm so sánh các liệu pháp y tế với xe chở/nước mắt nhân tạo; các chất điều trị bao gồm hai chất sinh học (rhNGF ở 20 μg/ml trong hai NCT; yếu tố tăng trưởng sợi cơ bản tái tổ hợp bò [rb-bFGF] trong một thử nghiệm) và ba chất điều trị tại chỗ không phải sinh học (0.1% RGN-259 [thymosin β4], Citicolin + vitamin B12 [Cit-B12], và CACICOL20/T4020 [liệu pháp ma trận RGTA-type]). Một NCT phẫu thuật so sánh cấy ghép màng màng đệm (AMT) với khâu mí hoặc kính áp tròng băng (BCL).
Kết quả chính là tái biểu mô hóa giác mạc (định nghĩa khác nhau), thị lực, nhạy cảm giác mạc, tiến triển/bệnh tái phát và các biến cố bất lợi. Kết quả thường được đánh giá sau 1–3 tháng cho quá trình lành, với tiến triển bệnh được đánh giá sau ≥6 tháng khi có sẵn. Nguy cơ thiên lệch được đánh giá bằng RoB 2 và độ chắc chắn được đánh giá bằng GRADE.
Các phát hiện chính – Hiệu quả
rhNGF (yếu tố tăng trưởng thần kinh người tái tổ hợp, 20 μg/ml)
Hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đã đánh giá rhNGF so với giả dược/nước mắt nhân tạo (tổng cỡ mẫu khoảng n ≈ 148 cho một số tiêu chí). Phân tích gộp cho thấy rhNGF có thể làm tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt tái biểu mô hóa giác mạc một phần (được định nghĩa trong các nghiên cứu là vùng nhuộm giác mạc < 0,5 mm): RR 1,88 (KTC 95%: 1,37–2,58), I² = 0%; độ chắc chắn của bằng chứng thấp.
Đối với tái biểu mô hóa hoàn toàn (< 0,1 mm vùng nhuộm), hiệu quả gộp nghiêng về rhNGF (RR 2,75; KTC 95%: 1,82–4,16), nhưng dị hợp rất lớn (I² = 72%); độ chắc chắn của bằng chứng vẫn rất thấp.
Về thị lực, phân tích tổng hợp của hai thử nghiệm cho thấy rhNGF không cải thiện đáng kể (MD −0,07 logMAR; KTC 95%: −0,58 đến 0,71; I² = 0%; độ chắc chắn thấp). Điều này cho thấy mặc dù rhNGF có ảnh hưởng đến việc đóng biểu mô, nhưng tác động lên thị lực là nhỏ hoặc không nhất quán. Hai nghiên cứu cũng báo cáo (dưới dạng mô tả) rằng tỷ lệ tái phát tổn thương biểu mô thấp hơn ở nhóm rhNGF so với nhóm đối chứng, tuy nhiên thời gian theo dõi và số sự kiện còn hạn chế.
Diễn giải: rhNGF có cơ sở sinh học hợp lý (phục hồi dẫn truyền tín hiệu dinh dưỡng thần kinh) và có thể cải thiện tỷ lệ lành biểu mô trong ngắn hạn; tuy nhiên, bằng chứng bị hạn chế bởi cỡ mẫu nhỏ, việc một số thử nghiệm được tài trợ bởi ngành công nghiệp, và sự không đồng nhất trong định nghĩa kết cục.
Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi kiềm tái tổ hợp từ bò (rb-bFGF)
Một thử nghiệm báo cáo rằng rb-bFGF cải thiện độ nhạy giác mạc so với nhóm đối chứng (chênh lệch trung bình đo bằng thẩm kế Cochet–Bonnet là 8,43 mm; KTC 95%: 1,90–14,97; 60 người tham gia). Do độ không chính xác và tính gián tiếp, kết quả này được đánh giá là bằng chứng có độ chắc chắn rất thấp. Dữ liệu về tái biểu mô hóa và thị lực còn rất hạn chế.
Các liệu pháp tại chỗ không sinh học: CACICOL20, RGN-259, Cit-B12
CACICOL20 (một chất tái tạo chất nền) được đánh giá trong một RCT; so với đối chứng, không làm tăng đáng kể tỷ lệ bệnh nhân đạt tái biểu mô hóa (RR 0,89; KTC 95%: 0,66–1,19; 148 người tham gia; bằng chứng độ chắc chắn thấp).
Một RCT nhỏ với RGN-259 0,1% (thymosin β4) báo cáo hiệu quả lành tổn thương không chắc chắn và không có ý nghĩa thống kê (RR 9,00; KTC 95%: 0,57–141,88; 18 người tham gia; bằng chứng độ chắc chắn rất thấp). Khoảng tin cậy rất rộng phản ánh mức độ không chắc chắn cực cao do cỡ mẫu rất nhỏ.
Đối với citicoline kết hợp vitamin B12, các thử nghiệm được xem xét có rất ít dữ liệu ngẫu nhiên và không cho thấy ưu thế rõ ràng so với đối chứng.
Can thiệp phẫu thuật: Ghép màng ối (AMT) so với khâu mi mắt/BCL
Chỉ có một thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá một phương pháp phẫu thuật (AMT so với khâu mi mắt hoặc kính áp tròng băng – BCL; n = 30). Tại các thời điểm đánh giá, AMT có thể ít hoặc không có ảnh hưởng đến tỷ lệ đạt tái biểu mô hóa (RR 1,10; KTC 95%: 0,69–1,76; bằng chứng độ chắc chắn rất thấp) và không mang lại lợi ích rõ ràng về thị lực (RR 1,40; KTC 95%: 0,57–3,43). Việc báo cáo hạn chế và thời gian theo dõi ngắn không cho phép rút ra kết luận chắc chắn.
An toàn
Trong các thử nghiệm có báo cáo biến cố bất lợi (AEs), tần suất AEs nhìn chung tương tự giữa các nhóm. Đối với CACICOL20, một thử nghiệm cho thấy ít hoặc không có khác biệt về nguy cơ AEs so với đối chứng (RR 0,98; KTC 95%: 0,63–1,52; 152 người tham gia; bằng chứng độ chắc chắn thấp).
Phân tích gộp hai thử nghiệm rhNGF cho thấy không có sự gia tăng đáng kể các biến cố bất lợi do nghiên cứu viên báo cáo (RR 1,08; KTC 95%: 0,62–1,86; I² = 0%; 151 người tham gia; bằng chứng độ chắc chắn thấp). Trong các RCT, không ghi nhận tín hiệu an toàn nghiêm trọng như độc tính toàn thân, nhưng cỡ mẫu nhỏ và phần lớn thử nghiệm được tài trợ bởi ngành công nghiệp.
Bình luận chuyên gia: Diễn giải bằng chứng và ý nghĩa lâm sàng
Ưu điểm của nền tảng bằng chứng bao gồm thiết kế ngẫu nhiên và việc đưa vào các thuốc có cơ chế tác dụng rõ ràng. Tuy nhiên, độ chắc chắn tổng thể của hầu hết các kết cục từ thấp đến rất thấp, do không chính xác (thử nghiệm nhỏ, ít biến cố), tính gián tiếp (dị biệt về quần thể bệnh nhân và định nghĩa kết cục), nguy cơ sai lệch (một số thử nghiệm được tài trợ bởi ngành và mức độ làm mù khác nhau), và không nhất quán (dị hợp trong một số ước lượng gộp).
Hàm ý lâm sàng
-
rhNGF (cenegermin) cho thấy tín hiệu hiệu quả ngẫu nhiên nhất quán nhất đối với việc đóng biểu mô ở bệnh lý giác mạc thần kinh (NK) và có cơ chế hợp lý; đây là liệu pháp tại chỗ hướng bệnh sinh có bằng chứng mạnh nhất hiện nay. Việc phê duyệt của cơ quan quản lý đối với rhNGF (ví dụ Oxervate/cenegermin ở một số khu vực pháp lý) phản ánh những dữ liệu này. Tuy nhiên, bác sĩ lâm sàng cần thông báo cho bệnh nhân rằng bằng chứng về các kết cục chức năng (như thị lực và độ nhạy giác mạc) vẫn còn hạn chế, vượt ra ngoài việc lành biểu mô.
-
Các liệu pháp tại chỗ khác (liệu pháp chất nền, thymosin β4, phối hợp vitamin thần kinh) chưa cho thấy lợi ích đáng tin cậy trong các RCT. Các thử nghiệm nhỏ với kết quả âm tính hoặc không rõ ràng không loại trừ hoàn toàn lợi ích, nhưng cần được diễn giải thận trọng.
-
Can thiệp phẫu thuật — AMT, khâu mi mắt và BCL — vẫn là các công cụ quan trọng để bảo vệ cơ học và cứu vãn trong bệnh giai đoạn muộn. Bằng chứng ngẫu nhiên so sánh giữa các phương pháp này rất hạn chế; việc lựa chọn nên được cá thể hóa dựa trên tổn thương, tình trạng bề mặt nhãn cầu, sở thích của bệnh nhân và nguồn lực sẵn có.
Những hiểu biết về cơ chế ủng hộ can thiệp sớm nhằm phục hồi dẫn truyền tín hiệu dinh dưỡng, bảo vệ bề mặt nhãn cầu và hỗ trợ tái tạo thần kinh. Khi lựa chọn can thiệp, bác sĩ cần cân nhắc chi phí, khả năng tiếp cận và các bệnh đồng mắc (như đái tháo đường, bệnh bề mặt nhãn cầu).
Hạn chế của các thử nghiệm và khoảng trống nghiên cứu trong tương lai
Các hạn chế quan trọng được nhấn mạnh trong tổng quan bao gồm: cỡ mẫu nhỏ, tiêu chí đánh giá biến thiên và đôi khi không được định nghĩa rõ (định nghĩa “lành biểu mô hoàn toàn” khác nhau), thời gian theo dõi ngắn đối với các kết cục dài hạn (tái phát, mất thị lực), và báo cáo hạn chế các chỉ số khách quan về phục hồi thần kinh (như hiển vi đồng tiêu in vivo hoặc đo thẩm kế tiêu chuẩn). Sự dị hetero về căn nguyên và giai đoạn bệnh NK giữa các thử nghiệm làm phức tạp việc tổng hợp và khái quát hóa kết quả.
Các thử nghiệm trong tương lai nên ưu tiên thiết kế ngẫu nhiên đa trung tâm, cỡ mẫu lớn, sử dụng phân giai đoạn chuẩn hóa (ví dụ phân loại Mackie), định nghĩa kết cục thống nhất (thời gian đạt đóng biểu mô hoàn toàn bền vững, các chỉ số chức năng thị giác chuẩn hóa), theo dõi dài hạn để ghi nhận tái phát và thị lực, các chỉ số thần kinh khách quan, và đánh giá kinh tế y tế do chi phí cao của một số chế phẩm sinh học. Nguồn tài trợ độc lập hoặc các chiến lược được thiết kế trước nhằm giảm thiểu thiên lệch từ nhà tài trợ sẽ tăng độ tin cậy của kết quả.
Kết luận
Hiện nay, bằng chứng ngẫu nhiên về các can thiệp trong bệnh lý giác mạc thần kinh còn hạn chế. Yếu tố tăng trưởng thần kinh người tái tổ hợp (20 μg/ml) có nhiều bằng chứng nhất cho thấy cải thiện lành biểu mô so với giả dược/nước mắt nhân tạo trong các thử nghiệm ngẫu nhiên; tuy nhiên, độ chắc chắn của bằng chứng đối với nhiều kết cục lâm sàng quan trọng (lành hoàn toàn, thị lực, độ nhạy giác mạc, kiểm soát bệnh dài hạn) vẫn ở mức thấp đến rất thấp. Các phương pháp điều trị nội khoa và phẫu thuật khác thiếu dữ liệu RCT đầy đủ để đưa ra kết luận chắc chắn. Trước khi có các thử nghiệm lớn và phối hợp tốt hơn, bác sĩ lâm sàng nên cá thể hóa điều trị NK dựa trên bằng chứng tốt nhất hiện có, cân nhắc khả năng tiếp cận và tính phù hợp của các thuốc hướng cơ chế, đồng thời sử dụng các biện pháp phẫu thuật bảo vệ cho bệnh giai đoạn muộn.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Tổng quan Cochrane không nhận tài trợ nội bộ; các nguồn hỗ trợ bên ngoài bao gồm Viện Mắt Quốc gia Hoa Kỳ (NIH), Cơ quan Y tế Công cộng Vương quốc Anh, Đại học Queen’s Belfast và Birmingham Health Partners. Đề cương tổng quan hệ thống đã được đăng ký (DOI: 10.1002/14651858.CD015723) .
Tài liệu tham khảo
1. Kruoch Z, Choo AY, Kemp A, Gonzales M, Yim TW, McCann P, Liu SH, Ting DSJ, Kuo IC. Medical and surgical interventions for neurotrophic keratopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2025 Dec 5;12(12):CD015723. doi: 10.1002/14651858.CD015723.pub2 IF: 9.4 Q1 . PMID: 41347649 IF: 9.4 Q1 ; PMCID: PMC12679690 IF: 9.4 Q1 .
2. Oxervate (cenegermin-bkbj) [prescribing information]. U.S. Food and Drug Administration; 2018. (Product label and approval documents describe clinical trial data supporting epithelial healing in NK.)
3. Sacchetti M, Lambiase A. Diagnosis and management of neurotrophic keratitis. Clin Ophthalmol. 2014;8:571–579. doi: 10.2147/OPTH.S45915 .