MASLD gầy không phải là lành tính: Tỷ lệ sự kiện gan và tử vong cao hơn ở bệnh nhân có BMI bình thường qua ba nhóm dân số lớn

Nổi bật

– Phân tích tổng hợp từ 186.221 bệnh nhân trong UK Biobank, Kailuan và China Kadoorie Biobank cho thấy MASLD gầy (BMI<23 kg/m² ở các nhóm dân số châu Á và <25 kg/m² ở UKB) có liên quan đến tỷ lệ sự kiện liên quan đến gan cao hơn (HR 2.14) và tỷ lệ tử vong do tất cả nguyên nhân (HR 1.26) và gan (HR 2.31) cao hơn so với MASLD không gầy.
– MASLD gầy có nguy cơ ung thư tế bào gan và ung thư ngoại gan tương đương nhưng có nguy cơ mắc bệnh tim mạch mới thấp hơn (HR 0.89) và tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch thấp hơn so với MASLD không gầy.
– Kết quả này nhấn mạnh nhu cầu xác định rối loạn chuyển hóa và nguy cơ gan ở bệnh nhân có BMI bình thường và không nên giả định tiên lượng lành tính dựa trên cân nặng cơ thể mà thôi.

Nền tảng

Rối loạn chuyển hóa liên quan đến gan béo (MASLD; trước đây thường được gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, NAFLD) là biểu hiện gan của rối loạn chuyển hóa toàn thân và ảnh hưởng đến một tỷ lệ lớn người trưởng thành trên toàn thế giới. MASLD bao gồm một phổ từ đơn giản là béo gan đến viêm gan béo tiến triển, xơ gan và ung thư tế bào gan, và ngày càng được công nhận là nguyên nhân gây ra bệnh tật và tử vong liên quan đến gan và ngoại gan. Các nghiên cứu dịch tễ học toàn cầu chỉ ra tỷ lệ mắc bệnh đáng kể và gánh nặng bệnh tật tăng lên liên quan đến béo phì, đái tháo đường và các yếu tố nguy cơ chuyển hóa khác (Younossi et al., Hepatology 2016).

Cho đến gần đây, sự chú ý lâm sàng tập trung vào bệnh nhân thừa cân và béo phì, nhưng một nhóm đáng kể các cá nhân có MASLD có chỉ số khối cơ thể (BMI) bình thường — thường được gọi là “MASLD gầy”. Việc liệu MASLD gầy có tiên lượng thuận lợi hơn hay xấu hơn so với MASLD ở người thừa cân/béo phì đã gây tranh cãi, với các kết quả mâu thuẫn từ các nhóm nhỏ và các định nghĩa khác nhau được sử dụng ở các khu vực địa lý. Làm rõ tiên lượng trong MASLD gầy là quan trọng đối với chính sách sàng lọc, phân loại rủi ro và quyết định điều trị trên toàn thế giới.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu phân tích tiền cứu đa nhóm được tham chiếu đã tổng hợp dữ liệu từ ba nhóm dân số dựa trên cộng đồng: UK Biobank (UKB), nhóm Kailuan (Trung Quốc) và China Kadoorie Biobank (CKB). Cùng nhau, các nhóm này bao gồm 153.192 bệnh nhân MASLD ở UKB, 29.700 ở Kailuan và 3.329 ở CKB, tổng cộng 181.191 bệnh nhân MASLD không gầy và 5.030 bệnh nhân MASLD gầy sau khi áp dụng ngưỡng BMI (BMI <25 kg/m² ở UKB và <23 kg/m² ở hai nhóm Trung Quốc) phản ánh các định nghĩa cân nặng bình thường theo quy ước ở phương Tây và châu Á.

Các điểm cuối chính bao gồm các sự kiện liên quan đến gan (LREs), ung thư tế bào gan (HCC), tử vong liên quan đến gan (LRM), bệnh tim mạch (CVD) và tử vong do CVD, ung thư ngoại gan và tử vong do tất cả nguyên nhân. Thời gian theo dõi trung bình dài (14,2 năm tổng cộng), cho phép đánh giá các điểm cuối lâm sàng cứng. Kết quả được báo cáo dưới dạng tỷ lệ nguy cơ (HRs) với khoảng tin cậy 95% (CIs) và tổng hợp giữa các nhóm.

Các tác giả của nghiên cứu đã sử dụng thuật ngữ MASLD hiện đại và điều chỉnh phân tích cho các yếu tố nhiễu quan trọng; các đặc điểm cụ thể của nhóm, phương pháp xác định trường hợp và định nghĩa các biến số đã được chuẩn hóa ở mức độ có thể và sau đó tổng hợp cho phân tích tổng hợp (Huo et al., Gut 2025).

Kết quả chính

Các kết quả chính của nghiên cứu từ phân tích tổng hợp như sau (đánh giá điểm và khoảng tin cậy 95% được báo cáo bởi các tác giả):

• Các sự kiện liên quan đến gan: MASLD gầy có liên quan đến nguy cơ mắc LREs cao hơn đáng kể (HR 2.14; khoảng tin cậy 95% 1.27–3.62) so với MASLD không gầy.
• Tử vong do tất cả nguyên nhân: MASLD gầy có tỷ lệ tử vong do tất cả nguyên nhân cao hơn (HR 1.26; khoảng tin cậy 95% 1.14–1.39).
• Tử vong liên quan đến gan: nguy cơ tử vong do bệnh gan cao hơn ở MASLD gầy (HR 2.31; khoảng tin cậy 95% 1.54–3.46).
• Bệnh tim mạch: MASLD gầy có nguy cơ mắc CVD mới thấp hơn (HR 0.89; khoảng tin cậy 95% 0.83–0.95), và tỷ lệ tử vong do CVD tổng hợp cao hơn (HR 1.22; khoảng tin cậy 95% 1.05–1.41) so với MASLD không gầy — mặc dù hướng của hiệu ứng khác nhau giữa các sự kiện mới và tử vong, cho thấy sự phức tạp trong các rủi ro cạnh tranh và sự pha trộn của trường hợp.
• Ung thư tế bào gan: HR 1.76 (khoảng tin cậy 95% 0.84–3.71), với khoảng tin cậy vượt qua unity, chỉ ra không có sự khác biệt thống kê đáng tin cậy về tỷ lệ mắc HCC giữa MASLD gầy và không gầy trong phân tích tổng hợp.
• Ung thư ngoại gan: nguy cơ tương đương giữa các nhóm (HR 1.14; khoảng tin cậy 95% 0.88–1.48).

Giải thích: Bệnh nhân MASLD gầy có kết quả liên quan đến gan xấu hơn và tỷ lệ tử vong tổng thể cao hơn mặc dù có chỉ số khối cơ thể thấp hơn. Nguy cơ mắc CVD mới thấp hơn nhưng tỷ lệ tử vong do CVD cao hơn cho thấy các hình thái tim mạch khác nhau và sự khác biệt tiềm năng trong chăm sóc hoặc các rủi ro cạnh tranh.

Cân nhắc ở cấp độ nhóm và tiểu nhóm

Thiết kế từ ba nguồn thêm độ tin cậy bằng cách lấy mẫu cả dân số phương Tây (UKB) và châu Á (Kailuan, CKB) có phân bố BMI và hồ sơ nguy cơ chuyển hóa khác nhau. Các nhà nghiên cứu đã sử dụng ngưỡng BMI phù hợp với dân tộc, điều này rất quan trọng vì dân số châu Á thể hiện nguy cơ chuyển hóa ở chỉ số BMI thấp hơn. Thời gian theo dõi trung bình >13 năm cho phép phát hiện các kết quả ít phổ biến như LREs và HCC. Số lượng sự kiện tuyệt đối (ví dụ: 2.501 LREs, 22.482 ca tử vong) cung cấp sức mạnh thống kê đủ cho nhiều điểm cuối, mặc dù một số kết quả—như HCC—vẫn còn hiếm và khoảng tin cậy rộng hơn tương ứng.

Bình luận chuyên gia và khả năng cơ chế

Tại sao MASLD gầy có thể dự đoán kết quả gan xấu hơn và tỷ lệ tử vong cao hơn? Một số giải thích, không loại trừ lẫn nhau, là có thể:

• Mỡ nội tạng và mỡ ngoại vị: BMI là một đại diện không hoàn hảo cho phân bố mô mỡ. Nhiều người gầy có lượng mỡ nội tạng tăng, lượng mỡ dưới da giảm hoặc hàm lượng triglyceride gan tăng mặc dù có chỉ số BMI bình thường, những yếu tố này là động lực mạnh mẽ hơn cho sự tiến triển xơ gan.
• Suy giảm cơ và thành phần cơ thể bất lợi: lượng cơ ít đi kèm với mỡ (phenotype béo phì suy giảm cơ) liên quan đến kết quả xấu hơn và có thể xuất hiện trong MASLD gầy.
• Định hướng di truyền: các biến thể gen (ví dụ, PNPLA3) tăng khả năng mắc bệnh béo gan và xơ gan độc lập với BMI, và tần suất hợp tử khác nhau theo nguồn gốc.
• Nhận biết và điều trị kém: các bác sĩ có thể đánh giá thấp nguy cơ chuyển hóa ở bệnh nhân có BMI bình thường, dẫn đến chẩn đoán muộn và quản lý ít quyết liệt hơn đối với các yếu tố thúc đẩy chuyển hóa (đái tháo đường, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp).
• Các rủi ro cạnh tranh và thiên lệch lựa chọn: bệnh nhân gầy mắc MASLD có thể có một hỗn hợp nguyên nhân khác nhau (ví dụ, tỷ lệ cao hơn có rối loạn chuyển hóa nhưng tỷ lệ thấp hơn các yếu tố nguy cơ CVD điển hình), tạo ra sự phân kỳ được quan sát trong các điểm cuối tim mạch.

Các con đường cơ chế này được hỗ trợ bởi các tài liệu trước đây chỉ ra rằng nguy cơ chuyển hóa và mỡ nội tạng, chứ không phải BMI, thúc đẩy sự tiến triển của MASLD (Eslam et al., Lancet Gastro Hepatol 2020). Do đó, kết quả này nhấn mạnh rằng chỉ số BMI bình thường không nên cung cấp sự an tâm sai lầm.

Điểm mạnh và hạn chế

Điểm mạnh:

• Mẫu tổng hợp rất lớn từ các dân số khác biệt và thời gian theo dõi dài, tăng cường khả năng phát hiện các sự khác biệt lâm sàng quan trọng.
• Sử dụng ngưỡng BMI phù hợp với các hướng dẫn khu vực cải thiện khả năng so sánh giữa các dân số.
• Các điểm cuối cứng (tử vong, sự kiện LREs mới, HCC, CVD) giảm thiểu lỗi đo lường so với các chỉ số thay thế.

Hạn chế:

• Cách xác định và phân cấp MASLD cụ thể cho từng nhóm; việc chuẩn hóa có thể để lại sự phân loại còn sót lại. Hầu hết các nhóm lớn đều thiếu sinh thiết chi tiết hoặc đo đạc đàn hồi hệ thống trên tất cả các đối tượng tham gia, hạn chế độ chi tiết về giai đoạn xơ gan ban đầu, điều này là động lực chính của tiên lượng.
• Có thể còn sót các yếu tố nhiễu — các yếu tố chưa được đo như chế độ ăn uống, chất lượng hoạt động thể chất, các biến số kinh tế xã hội và khả năng tiếp cận chăm sóc khác nhau giữa các nhóm và giữa các nhóm gầy và không gầy.
• Sai lệch tình nguyện viên khỏe mạnh trong UK Biobank và khả năng lựa chọn nghề nghiệp hoặc khu vực ở các nhóm Trung Quốc có thể hạn chế khả năng tổng quát hóa tuyệt đối.
• Các sự kiện HCC tương đối ít gặp, do đó các ước lượng không chính xác; phân tích tiểu nhóm theo giai đoạn xơ gan hoặc nguy cơ di truyền không thể thực hiện được quy mô trong phân tích tổng hợp.

Nghĩa lâm sàng

Đối với các bác sĩ và hệ thống y tế, thông điệp là hành động và tức thì: chỉ số BMI bình thường không tương đương với nguy cơ gan thấp. Các ý nghĩa chính bao gồm:

• Giữ ngưỡng thấp để đánh giá béo gan và xơ gan ở bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa bất kể BMI. Các công cụ như đo đàn hồi tạm thời, các dấu hiệu sinh học xơ gan (FIB-4, đo đàn hồi nếu có sẵn), và đánh giá chuyển hóa cẩn thận nên được xem xét.
• Sàng lọc và tư vấn nên mở rộng đến các cá nhân gầy có đái tháo đường, rối loạn lipid máu, đề kháng insulin, tăng huyết áp hoặc chu vi eo chỉ ra mỡ nội tạng.
• Chiến lược điều trị nên tập trung vào tối ưu hóa chuyển hóa (kiểm soát đường huyết, quản lý lipid, huyết áp, can thiệp lối sống) và chuyển đến đánh giá chuyên khoa nếu nghi ngờ hoặc xác nhận xơ gan.
• Các thử nghiệm lâm sàng về các liệu pháp MASLD nên đảm bảo có sự tham gia của bệnh nhân gầy để làm rõ hiệu quả và an toàn trên các nhóm BMI.

Ưu tiên nghiên cứu

Các nghiên cứu trong tương lai nên nhằm mục tiêu:

• Xác định thành phần cơ thể (mỡ nội tạng, mỡ dưới da, khối lượng cơ) và nguy cơ di truyền trong MASLD gầy để làm sáng tỏ cơ chế tiến triển.
• Đánh giá tác động của phát hiện sớm và can thiệp chuyển hóa mục tiêu đối với các kết quả gan và ngoại gan dài hạn trong MASLD gầy thông qua các nghiên cứu can thiệp tiền cứu.
• Phát triển và xác nhận các thuật toán phân loại rủi ro kết hợp các chỉ số vượt quá BMI (chu vi eo, hình ảnh, dấu hiệu sinh học, di truyền) để hướng dẫn sàng lọc và giám sát.

Kết luận

Phân tích tổng hợp lớn này qua các nhóm dân số phương Tây và châu Á chứng minh rằng MASLD gầy không phải là một kiểu gen lành tính: bệnh nhân gầy thể hiện tỷ lệ sự kiện liên quan đến gan và tỷ lệ tử vong do tất cả nguyên nhân và gan cao hơn so với các đối tác không gầy của họ, mặc dù nguy cơ HCC và ung thư ngoại gan tương đương và nguy cơ mắc CVD mới thấp hơn. Các bác sĩ không nên dựa vào BMI để ước tính nguy cơ gan; thay vào đó, sức khỏe chuyển hóa, thành phần cơ thể và đánh giá xơ gan nên hướng dẫn chăm sóc. Nghiên cứu để làm rõ cơ chế và thử nghiệm các can thiệp mục tiêu trong MASLD gầy là ưu tiên.

Quỹ và clinicaltrials.gov

Nghiên cứu chính được tham chiếu (Huo et al., Gut 2025) báo cáo quỹ và sự hỗ trợ cụ thể cho từng nhóm như được chi tiết trong bản công bố gốc. Người đọc nên tham khảo bài viết gốc để biết đầy đủ các thông tin công bố quỹ và chi tiết đăng ký nhóm.

Tài liệu tham khảo

1. Huo Z, Chen Y, Huang Y, et al. Long-term prognosis of lean MASLD: evidence from three population-based prospective cohorts. Gut. 2025 Oct 15:gutjnl-2025-336127. doi:10.1136/gutjnl-2025-336127. PMID: 41093635.
2. Eslam M, Sanyal AJ, George J. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(10):706–708. doi:10.1016/S2468-1253(20)30188-2.
3. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73–84. doi:10.1002/hep.28431.
4. Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008;40(12):1461–1465. doi:10.1038/ng.257.

Ảnh thu nhỏ (tạo hình ảnh AI)

Một ảnh thu nhỏ theo phong cách y tế: cảnh tách đôi hiển thị (trái) một phụ nữ châu Á trung niên gầy và (phải) một người đàn ông châu Âu trung niên thừa cân, cả hai đang ở trong một phòng khám với một bác sĩ chỉ vào hình ảnh siêu âm gan trên màn hình; các biểu tượng phủ lên hiển thị mũi tên đỏ hướng lên ghi “Nguy cơ gan” trên phụ nữ và mũi tên xanh hướng xuống ghi “CVD” trên người đàn ông; màu sắc lâm sàng trung tính, phong cách thực tế, tập trung vào khuôn mặt và hình ảnh gan.