Điểm nhấn
– Những thay đổi theo thời gian của sự bài tiết cortisol, được đánh giá bằng các xét nghiệm ức chế dexamethasone qua đêm 1 mg lặp lại (1-mg DSTs), khá thường gặp ở bệnh nhân có u tuyến thượng thận không chức năng lành tính.
– Bệnh nhân có tiết cortisol tự trị nhẹ dai dẳng (mild autonomous cortisol secretion, MACS) có gánh nặng tim mạch–chuyển hóa cao hơn và nguy cơ tăng huyết áp nặng lên cao hơn.
– Mặc dù phơi nhiễm cortisol cao hơn có tương quan với tử vong và biến cố tim mạch trong các phân tích thô, các mối liên quan này không còn độc lập sau khi hiệu chỉnh theo tuổi và các yếu tố nguy cơ tim mạch ban đầu.
– Tình trạng tiết cortisol bất thường dai dẳng giúp xác định một nhóm bệnh nhân cần được quản lý tập trung các yếu tố nguy cơ tim mạch–chuyển hóa có thể điều chỉnh.
Bối cảnh nghiên cứu
U tuyến thượng thận phát hiện tình cờ—các khối u tuyến thượng thận được phát hiện một cách ngẫu nhiên—ngày càng gặp nhiều hơn do sử dụng rộng rãi các phương tiện chẩn đoán hình ảnh. Phần lớn là các u tuyến thượng thận không tiết hormon ác tính? [原文歧义: 建议核查] nhưng theo ngữ cảnh là u tuyến thượng thận không chức năng lành tính (non-functioning adrenal tumors, NFAT), tuy nhiên một tỷ lệ nhỏ có tiết cortisol tự trị nhẹ (mild autonomous cortisol secretion, MACS), được xác định sinh hóa khi nồng độ cortisol sau xét nghiệm ức chế dexamethasone qua đêm 1 mg (1-mg DST) vượt quá 50 nmol/L. Mặc dù hội chứng Cushing rõ ràng hiếm gặp ở bệnh nhân có u phát hiện tình cờ, MACS được công nhận là một rối loạn nội tiết tinh tế nhưng có ý nghĩa, liên quan đến nguy cơ tim mạch–chuyển hóa tăng lên như tăng huyết áp, đái tháo đường và các biến cố tim mạch.
Mặc dù có ý nghĩa lâm sàng, giá trị tiên lượng của một lần đo 1-mg DST đơn lẻ và lợi ích của xét nghiệm lặp lại vẫn chưa rõ. Do khả năng có những thay đổi động học của nội tiết tố ở u tuyến thượng thận phát hiện tình cờ theo thời gian, việc khảo sát kiểu hình bài tiết cortisol theo thời gian và mối liên quan của nó với kết cục dài hạn là rất quan trọng để tối ưu hóa quản lý người bệnh và phân tầng nguy cơ.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu này phân tích dữ liệu của 2525 bệnh nhân trưởng thành có u tuyến thượng thận không chức năng lành tính, được chẩn đoán trong giai đoạn 2000–2020 tại 25 trung tâm thượng thận châu Âu thuộc Liên danh European Network for the Study of Adrenal Tumours. Tiêu chí đưa vào yêu cầu ít nhất hai lần đánh giá 1-mg DST với thời gian theo dõi tối thiểu 36 tháng. Các tiêu chí loại trừ chính bao gồm chẩn đoán nền của các hội chứng hormon thượng thận rõ rệt (hội chứng Cushing, cường aldosteron nguyên phát, u tủy thượng thận, u tiết androgen), ác tính hoạt động gần thời điểm chẩn đoán, kết quả xét nghiệm không đáng tin cậy và sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa cortisol.
Bài tiết cortisol theo thời gian được đánh giá bằng các mức cortisol sau 1-mg DST lặp lại. Bệnh nhân được phân nhóm theo thay đổi kết quả DST, tập trung vào nhóm duy trì kết quả bình thường (NFAT-to-NFAT), nhóm duy trì kết quả bất thường (MACS-to-MACS) và các nhóm có thay đổi tình trạng. Nghiên cứu sử dụng mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox đa biến để khảo sát mối liên quan giữa kiểu hình bài tiết cortisol với tử vong do mọi nguyên nhân, biến cố tim mạch và huyết khối, cũng như tiến triển tăng huyết áp. Phơi nhiễm cortisol tích lũy được ước tính từ các DST nối tiếp, và phân tích thời gian sống trung bình bị giới hạn (restricted mean survival time, RMST) được dùng để định lượng chênh lệch về thời gian không xảy ra biến cố.
Kết quả chính
Thời gian theo dõi trung vị của bệnh nhân là 80 tháng, cung cấp dữ liệu theo dõi dọc đáng tin cậy. Đáng chú ý, 22,3% bệnh nhân có thay đổi tình trạng 1-mg DST theo thời gian, chủ yếu trong ba năm đầu sau thời điểm ban đầu, cho thấy kiểu hình bài tiết hormon có tính động.
Những bệnh nhân có tiết cortisol bất thường dai dẳng (MACS-to-MACS) lớn tuổi hơn và có gánh nặng yếu tố nguy cơ tim mạch–chuyển hóa cao hơn tại thời điểm ban đầu so với nhóm duy trì nồng độ cortisol bình thường (NFAT-to-NFAT). Nhóm này có nguy cơ tiến triển tăng huyết áp tăng có ý nghĩa thống kê (hazard ratio hiệu chỉnh 1,34; KTC 95%: 1,03–1,73), và thời gian không xảy ra biến cố liên quan đến tiến triển tăng huyết áp ngắn hơn đáng kể (RMST 10 năm: 60,4 tháng so với 86,1 tháng ở nhóm NFAT-to-NFAT).
Trong các phân tích chưa hiệu chỉnh, mức cortisol sau DST tại thời điểm ban đầu cao hơn và phơi nhiễm cortisol tích lũy lớn hơn có tương quan với thời gian sống ngắn hơn và tỷ lệ biến cố tim mạch và huyết khối cao hơn. Tuy nhiên, các mối liên quan này mất ý nghĩa thống kê sau khi hiệu chỉnh các yếu tố nhiễu, bao gồm tuổi và các yếu tố nguy cơ tim mạch ban đầu, gợi ý rằng các biến số này trung gian cho nguy cơ quan sát được.
Quan trọng là, MACS dai dẳng không còn liên quan độc lập với tử vong do mọi nguyên nhân hoặc biến cố tim mạch sau hiệu chỉnh, nhấn mạnh tính đa yếu tố của hồ sơ nguy cơ trong quần thể này. Tuy vậy, tiết cortisol tự trị dai dẳng là dấu hiệu của những cá nhân có nguy cơ tim mạch–chuyển hóa cao, chủ yếu do tiến triển tăng huyết áp, qua đó cho thấy đây là mục tiêu can thiệp lâm sàng quan trọng.
Bình luận của chuyên gia
Nghiên cứu đoàn hệ đa trung tâm toàn diện này là một trong những nghiên cứu lớn nhất đến nay khảo sát động học bài tiết cortisol theo thời gian ở u tuyến thượng thận phát hiện tình cờ. Kết quả củng cố thách thức lâm sàng trong việc diễn giải kết quả 1-mg DST và phân tầng nguy cơ tim mạch–chuyển hóa chỉ dựa trên xét nghiệm hormon.
Quan sát cho thấy đánh giá nối tiếp phát hiện khoảng 1/5 bệnh nhân có thay đổi bài tiết cortisol nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tiếp tục theo dõi sinh hóa, ít nhất trong những năm đầu. Tình trạng tăng cortisol nhẹ dai dẳng dường như làm thúc đẩy tiến triển tăng huyết áp, một yếu tố nguy cơ tim mạch có thể điều chỉnh quan trọng. Các dữ liệu này phù hợp với quan điểm mới nổi, khuyến nghị phân tầng nguy cơ tinh tế hơn thay vì chỉ dựa vào chẩn đoán MACS theo kiểu nhị phân.
Hạn chế bao gồm thiết kế hồi cứu và khả năng khác biệt về phương pháp xét nghiệm hoặc quản lý lâm sàng giữa các trung tâm. Ngoài ra, việc loại trừ bệnh nhân đang dùng thuốc gây nhiễu hoặc có hội chứng hormon rõ rệt có thể làm giảm tính khái quát. Nghiên cứu đã hiệu chỉnh các yếu tố nhiễu quan trọng, nhưng không thể loại trừ hoàn toàn nhiễu còn sót lại.
Các nghiên cứu tiến cứu trong tương lai nên xác thực giá trị lâm sàng của việc theo dõi 1-mg DST lặp lại để tinh chỉnh quy trình giám sát và định hướng quyết định điều trị, bao gồm vai trò của phẫu thuật cắt tuyến thượng thận hoặc điều trị nội khoa ở bệnh nhân MACS có các bệnh đồng mắc tim mạch–chuyển hóa tiến triển.
Kết luận
Nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm quy mô lớn này cho thấy những thay đổi theo thời gian trong bài tiết cortisol ở u tuyến thượng thận không chức năng lành tính khá thường gặp, trong đó một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân có tiết cortisol tự trị nhẹ dai dẳng liên quan đến tăng huyết áp nặng lên. Mặc dù diễn tiến bài tiết cortisol không còn là yếu tố dự báo độc lập tử vong hoặc biến cố tim mạch sau khi hiệu chỉnh các yếu tố nhiễu, nhóm này vẫn là quần thể có nguy cơ tim mạch–chuyển hóa cao cần được theo dõi lâm sàng chặt chẽ hơn.
Thực hành lặp lại 1-mg DST thường quy có thể cung cấp thêm thông tin cho phân tầng nguy cơ và phát hiện sớm những bệnh nhân có thể hưởng lợi từ việc tăng cường kiểm soát yếu tố nguy cơ tim mạch. Các bác sĩ nên nhấn mạnh việc theo dõi và kiểm soát các yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh, đặc biệt là tăng huyết áp, ở bệnh nhân có tiết cortisol bất thường dai dẳng. Cần các thử nghiệm tiến cứu được thiết kế tốt để xây dựng đồng thuận hướng dẫn về giám sát và chiến lược can thiệp phù hợp với nhóm bệnh nhân không đồng nhất này.
Hỗ trợ tài chính
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi National Institute for Health and Care Research Birmingham Biomedical Research Centre, Horizon Europe 2022 và Deutsche Forschungsgemeinschaft.
Tài liệu tham khảo
1. Suntornlohanakul O, et al. Temporal changes in cortisol secretion and their association with long-term outcomes in benign adrenal incidentalomas: a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Jul 7;PMID: 42413529.
2. Fassnacht M, et al. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline. Eur J Endocrinol. 2016 Sep;175(2):G1-G34.
3. Morelli V, et al. Mild autonomous cortisol secretion from adrenal incidentalomas: analysis of long-term natural history and outcomes. Endocrine. 2020;68(3):660-667.
4. Terzolo M, et al. Cardiovascular outcomes in patients with adrenal incidentalomas: implications of subclinical hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(4):1443-1451.