Phản ứng kéo dài trong bệnh bạch cầu cấp tính tủy tiền bạch cầu hạt với ATO-ATRA và Gemtuzumab Ozogamicin: Kết quả giai đoạn 2 dài hạn

Nhấn mạnh

• Kết hợp ATO-ATRA với Gemtuzumab Ozogamicin (GO) đạt tỷ lệ khỏi bệnh 94% ở cả bệnh nhân bệnh bạch cầu cấp tính tủy tiền bạch cầu hạt (APL) nguy cơ tiêu chuẩn và nguy cơ cao.
• Tỷ lệ sống không sự kiện, sống không bệnh và sống tổng thể sau 5 năm vượt quá 92%, với thời gian theo dõi trung bình hơn 5 năm.
• Chế độ điều trị được dung nạp tốt với tỷ lệ tử vong do cảm ứng thấp (2,7%) và không có bệnh tắc mạch tĩnh mạch nào được quan sát.
• Không còn bệnh có thể đo lường được đạt được ở hơn 97% bệnh nhân trong tình trạng phục hồi hoàn toàn, hỗ trợ đáp ứng phân tử sâu.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Bệnh bạch cầu cấp tính tủy tiền bạch cầu hạt (APL) là một tiểu loại riêng biệt của bệnh bạch cầu cấp tính tủy, được đặc trưng bởi gen fusion PML::RARA, dẫn đến rối loạn phân hóa của tiền bạch cầu hạt. Trong lịch sử, APL có tỷ lệ tử vong sớm cao do rối loạn đông máu và hội chứng phân hóa. Tuy nhiên, sự ra đời của liệu pháp phân hóa bằng axit retinoic toàn chuyển (ATRA) đã cách mạng hóa điều trị, cải thiện đáng kể kết quả. Việc tiếp tục kết hợp oxit thArsenic (ATO) đã tăng cường sự sống sót, đặc biệt là ở bệnh nhân APL nguy cơ tiêu chuẩn.

Tuy nhiên, APL nguy cơ cao—được đặc trưng bởi số lượng bạch cầu cao tại thời điểm chẩn đoán—vẫn còn thách thức, thường yêu cầu các liệu pháp cường độ cao hoặc kết hợp. Gemtuzumab Ozogamicin (GO), một kháng thể liên hợp thuốc nhắm mục tiêu CD33, đã cho thấy triển vọng trong AML và được nghiên cứu ở đây về khả năng tăng cường kết quả trong APL nguy cơ cao với bạch cầu nhiều.

Dù liệu pháp ATRA-ATO hiện tại đã mang lại kết quả xuất sắc ở bệnh nhân nguy cơ tiêu chuẩn, hiệu quả và độ an toàn dài hạn của việc thêm GO ở cả bệnh nhân nguy cơ tiêu chuẩn và nguy cơ cao, đặc biệt là với sự tồn tại phân tử của bệnh, cần được làm rõ thêm. Nghiên cứu giai đoạn 2 này là bước quan trọng trong việc giải quyết khoảng trống này bằng cách cung cấp dữ liệu theo dõi dài hạn về độ an toàn, độ bền của phản ứng và sự sống sót.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 2 triển vọng này đã tuyển chọn 146 người lớn mới được chẩn đoán APL, bao gồm 106 (72,6%) bệnh nhân nguy cơ tiêu chuẩn và 40 (27,4%) bệnh nhân nguy cơ cao. Độ tuổi trung bình là 53 tuổi (khoảng từ 19,3–83,9 tuổi), phản ánh sự đa dạng thực tế.

Chế độ điều trị cho cảm ứng bao gồm ATRA uống hàng ngày (45 mg/m2) kết hợp với ATO tiêm tĩnh mạch (0,15 mg/kg). Đối với bệnh nhân nguy cơ cao và bệnh nhân nguy cơ tiêu chuẩn phát triển bạch cầu nhiều đáng kể (>10 × 10^9/L), Gemtuzumab Ozogamicin (GO) được tiêm với liều 6–9 mg/m2 để kiểm soát sự phát triển của bạch cầu.

Sau cảm ứng, liệu pháp củng cố bao gồm bốn đợt ATO-ATRA. GO được đưa trở lại có chọn lọc ở bệnh nhân có bệnh còn tồn tại có thể đo lường (MRD), cụ thể là những bệnh nhân có transcript PML::RARA có thể phát hiện, nhằm nhắm mục tiêu vào các clone bạch cầu còn tồn tại.

Các điểm cuối chính bao gồm tỷ lệ phục hồi hoàn toàn (CR), tỷ lệ sống không sự kiện (EFS), tỷ lệ sống không bệnh (DFS), tỷ lệ sống tổng thể (OS) và hồ sơ độ an toàn. Sự phục hồi phân tử được theo dõi thông qua xét nghiệm MRD nhạy cảm để đánh giá độ sâu của đáp ứng.

Kết quả chính

Nghiên cứu báo cáo tỷ lệ CR mạnh mẽ là 93,8% (KTC 95%, 92,2%–98,5%), chỉ ra sự thanh thải hiệu quả bệnh bạch cầu trong giai đoạn cảm ứng. Trong số này, 97,1% đạt MRD âm tính, nổi bật sự phục hồi phân tử sâu.

Tại thời điểm theo dõi trung bình 61,8 tháng (khoảng 5,2 năm, khoảng từ 4,7 đến 128,4 tháng), các kết quả dài hạn quan trọng thể hiện độ bền đáng kinh ngạc:

• Tỷ lệ sống không sự kiện sau 5 năm là 92,4% (KTC 95%, 87,9%–97,1%).
• Sự sống không bệnh sau 5 năm đạt 93,6% (KTC 95%, 89,5%–97,8%).
• Sự sống tổng thể sau 5 năm là 93,1% (KTC 95%, 88,9%–97,7%).

Những kết quả này khẳng định sự phục hồi và sống sót kéo dài trong phần lớn bệnh nhân.

Tử vong do cảm ứng tương đối thấp ở 2,7%, chứng tỏ độ dung nạp của chế độ điều trị. Các tác dụng phụ bao gồm tăng men gan ở 41,0% và nhiễm trùng ở 13,7%, phù hợp với độc tính đã biết của ATO và liệu pháp ức chế miễn dịch. Quan trọng, không có trường hợp bệnh tắc mạch tĩnh mạch (VOD), một biến chứng mạch máu nghiêm trọng đôi khi liên quan đến GO, được quan sát, hỗ trợ hồ sơ độ an toàn của chế độ điều trị.

Đáng chú ý, 68 bệnh nhân nguy cơ tiêu chuẩn (64,2%) nhận GO do bạch cầu nhiều trong quá trình điều trị, củng cố vai trò của GO trong việc giảm bạch cầu nhiều ngoài nhóm nguy cơ cao và có thể ngăn ngừa các biến chứng do bạch cầu nhiều gây ra.

Bình luận chuyên gia

Theo dõi dài hạn này xác nhận lợi ích cộng hưởng của việc kết hợp các chất phân hóa ATO và ATRA với liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu GO trong điều trị APL ở các nhóm nguy cơ. Nghiên cứu cho thấy việc thêm GO có thể mang lại kết quả xuất sắc ngay cả ở bệnh nhân có số lượng bạch cầu cao và có thể cải thiện sự xóa bỏ phân tử ở những bệnh nhân còn tồn tại bệnh.

Hướng dẫn hiện hành của Liên minh Bạch cầu châu Âu ủng hộ ATRA-ATO là liệu pháp hàng đầu trong APL nguy cơ tiêu chuẩn, với các phương pháp điều chỉnh cho bệnh nhân nguy cơ cao. Dữ liệu này hỗ trợ việc bao gồm GO như một phụ gia quý giá trong bệnh nhân nguy cơ cao và dễ bị bạch cầu nhiều, có thể định nghĩa lại phân loại và quản lý nguy cơ tiêu chuẩn.

Từ góc độ cơ chế, GO nhắm mục tiêu CD33, được biểu hiện cao trên các tế bào bạch cầu tiền bạch cầu hạt, cung cấp tải lượng calicheamicin độc tế bào, phối hợp với sự phân hóa và apoptosis do ATO và ATRA gây ra. Cuộc tấn công đa mô này có thể giải thích cho sự phục hồi sâu và kéo dài được quan sát.

Hạn chế bao gồm thiết kế không ngẫu nhiên giai đoạn 2 và số lượng nhóm con nhỏ, đòi hỏi xác nhận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn. Tuy nhiên, thời gian theo dõi trung bình kéo dài và các kết quả độ an toàn chi tiết tăng cường bằng chứng cho việc bao gồm GO trong các chế độ điều trị kết hợp.

Kết luận

Nghiên cứu giai đoạn 2 này xác lập rằng sự kết hợp của oxit thArsenic, axit retinoic toàn chuyển và Gemtuzumab Ozogamicin mang lại sự phục hồi kéo dài và bền vững với tỷ lệ khỏi bệnh cao khoảng 94% ở bệnh nhân cả nguy cơ tiêu chuẩn và nguy cơ cao bệnh bạch cầu cấp tính tủy tiền bạch cầu hạt. Chế độ điều trị mang lại hồ sơ độ an toàn chấp nhận được, với tỷ lệ tử vong do cảm ứng thấp, các tác dụng phụ có thể quản lý và không có bệnh tắc mạch tĩnh mạch.

Đạt được tỷ lệ cao của sự phục hồi phân tử và sống sót dài hạn, cách tiếp cận kết hợp này đại diện cho một bước tiến đáng kể trong quản lý APL, đặc biệt là đối với bệnh nhân nguy cơ cao có kết quả kém hơn trong lịch sử. Các thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát và dữ liệu thực tế dài hạn trong tương lai sẽ là cần thiết để xác nhận các kết quả này và tinh chỉnh việc lựa chọn bệnh nhân cho việc bao gồm GO.

Tham khảo

Jen WY, Marvin-Peek J, Kantarjian HM, Alvarado Y, Borthakur G, Jabbour E, et al. Theo dõi dài hạn của một nghiên cứu giai đoạn 2 về axit retinoic toàn chuyển, oxit thArsenic và Gemtuzumab Ozogamicin trong bệnh bạch cầu cấp tính tủy tiền bạch cầu hạt. Cancer. 2025 Jan 1;131(1):e35662. doi: 10.1002/cncr.35662. Epub 2024 Nov 25. PMID: 39584789; PMCID: PMC11695139.

Tallman MS, et al. Bệnh bạch cầu cấp tính tủy tiền bạch cầu hạt: Các chiến lược điều trị đang phát triển. Blood. 2022;139(1):38-55.

Lo-Coco F, et al. Axit retinoic toàn chuyển và oxit thArsenic cho bệnh bạch cầu cấp tính tủy tiền bạch cầu hạt. N Engl J Med. 2013;369(2):111–21.