Những điểm nổi bật
- Liệu pháp hormone tăng trưởng tác dụng kéo dài (LAGH) có liên quan đến sự gia tăng đáng kể điểm chuẩn chênh lệch chỉ số khối cơ thể (BMI SDS) (+0.41) trong 12 tháng đầu sử dụng.
- So với hormone tăng trưởng tái tổ hợp hàng ngày (rhGH), bệnh nhân được điều trị bằng LAGH cho thấy sự khác biệt trung bình 0.66 SDS trong BMI sau 12 tháng.
- Chuyển từ rhGH hàng ngày sang LAGH dẫn đến sự gia tăng đáng chú ý về BMI SDS (+0.75), trong khi tiếp tục LAGH duy trì tình trạng BMI ổn định sau năm đầu tiên.
- Bằng chứng cho thấy lonapegsomatropin, somatrogon và somapacitan chia sẻ xu hướng trao đổi chất này, đòi hỏi phải theo dõi nhân trắc học dài hạn vượt qua tốc độ tăng trưởng.
Nền tảng
Thiếu hụt hormone tăng trưởng (GHD) ở trẻ em đã được quản lý truyền thống bằng cách tiêm dưới da hàng ngày hormone tăng trưởng tái tổ hợp (rhGH) trong gần bốn thập kỷ. Mặc dù rất hiệu quả trong việc tăng trưởng tuyến tính và cải thiện thành phần cơ thể, gánh nặng của việc tiêm hàng ngày thường dẫn đến tuân thủ kém, điều này sau đó làm giảm kết quả chiều cao người lớn cuối cùng. Để giải quyết thách thức này, ngành dược phẩm đã phát triển nhiều công thức hormone tăng trưởng tác dụng kéo dài (LAGH) được thiết kế để tiêm một lần một tuần.
Khi các sản phẩm LAGH, bao gồm lonapegsomatropin, somatrogon và somapacitan, đã được đưa vào thực hành lâm sàng sau các thử nghiệm giai đoạn 3 then chốt, tập trung chủ yếu vẫn là sự không thua kém về tốc độ tăng trưởng hàng năm (AHV). Tuy nhiên, hormone tăng trưởng (GH) là một chất điều hòa trao đổi chất mạnh mẽ, ảnh hưởng đến lipolysis, tổng hợp protein và trao đổi chất carbohydrate. Dữ liệu mới nổi cho thấy động học dược lý (PK) và động lực học dược lý (PD) của LAGH, đặc trưng bởi các hồ sơ IGF-1 khác biệt so với tiêm hàng ngày, có thể tạo ra tác động độc đáo lên khối lượng cơ thể và thành phần. Với sự gia tăng toàn cầu về béo phì ở trẻ em, việc hiểu tác động của các liệu pháp mới này lên chỉ số khối cơ thể (BMI) là quan trọng đối với quyết định lâm sàng và sức khỏe lâu dài của bệnh nhân.
Nội dung chính
Sự tiến hóa của các chế phẩm hormone tăng trưởng tác dụng kéo dài
Công nghệ LAGH đã sử dụng nhiều chiến lược phân tử khác nhau để kéo dài thời gian bán thải của phân tử GH. Lonapegsomatropin sử dụng công nghệ tiền chất nơi phân tử GH được gắn tạm thời vào chất mang methoxy-polyethylene glycol thông qua liên kết độc quyền, giải phóng GH không bị biến đổi. Somatrogon là một protein kết hợp bao gồm chuỗi axit amin của GH và ba bản sao của chuỗi C cuối cùng của gonadotropin nhau thai người. Somapacitan, ngược lại, liên quan đến việc thay thế một axit amin trong khung GH để cho phép gắn kết không cộng hóa trị với albumin nội sinh. Mỗi chiến lược này dẫn đến một hồ sơ PK/PD độc đáo, thường liên quan đến sự tăng cường kéo dài hơn của insulin-like growth factor 1 (IGF-1) so với các đỉnh ngắn hạn quan sát được với rhGH hàng ngày.
Phương pháp phân tích tổng hợp và dân số bệnh nhân
Một đánh giá hệ thống toàn diện và phân tích tổng hợp đã được thực hiện để tổng hợp bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (RCT) theo dõi sự thay đổi BMI ít nhất sáu tháng. Phân tích đã xác định ba RCT chính cung cấp dữ liệu theo dõi dài hạn cho lonapegsomatropin, somatrogon và somapacitan. Dân số nghiên cứu bao gồm 585 trẻ em bị GHD, với 346 nhận LAGH và 239 nhận rhGH hàng ngày. Dữ liệu được trích xuất từ bảy bài báo đồng đẳng đã qua đánh giá và các báo cáo bổ sung (tóm tắt/ePosters), đảm bảo một tập dữ liệu vững chắc cho các khoảng thời gian 12 tháng và 24 tháng (giai đoạn mở rộng).
Kết quả chính: Sự thay đổi BMI SDS sau 12 tháng
Tại thời điểm 12 tháng chính, phân tích tổng hợp đã tiết lộ sự phân kỳ đáng kể về BMI SDS giữa hai phương pháp điều trị. Trẻ em được điều trị bằng LAGH trải qua sự gia tăng đáng kể về BMI SDS, với sự thay đổi trung bình là +0.41 SDS (95% CI 0.04; 0.77). Ngược lại, nhóm rhGH hàng ngày cho thấy sự giảm nhẹ, không đáng kể về BMI SDS (-0.35 SDS; 95% CI -0.76; +0.07). Sự chênh lệch trung bình (MD) giữa LAGH và GH hàng ngày là 0.66 SDS (95% CI 0.04; 1.29), ủng hộ một BMI cao hơn trong các nhóm LAGH. Kết quả này cho thấy liệu pháp LAGH có thể gây ra sự ‘bắt kịp’ về cân nặng hoặc sự thay đổi trong thành phần cơ thể rõ ràng hơn so với liệu pháp truyền thống.
Động lực theo thời gian và hiệu ứng chuyển đổi
Một trong những phát hiện đáng chú ý nhất của phân tích liên quan đến giai đoạn chuyển đổi từ 12 đến 24 tháng. Trong nhiều giai đoạn mở rộng RCT, bệnh nhân trước đây dùng rhGH hàng ngày đã được chuyển sang nhóm LAGH (daily GH/LAGH). Trong nhóm chuyển đổi này, BMI SDS tăng đáng kể +0.75 SDS (95% CI 0.24; 1.27). Ngược lại, bệnh nhân đã dùng LAGH từ đầu (LAGH/LAGH) duy trì một BMI SDS ổn định trong năm thứ hai, cho thấy rằng tác động tăng BMI chủ yếu xảy ra trong 12 tháng đầu tiên tiếp xúc với phân tử tác dụng kéo dài. Hiệu ứng này cho thấy mặc dù LAGH thúc đẩy sự tăng BMI ban đầu, nó không nhất thiết dẫn đến sự tăng cân không kiểm soát được trong thời gian dài.
Nhận xét về nhóm phân tử
Nghiên cứu cụ thể đã ghi nhận rằng dữ liệu BMI nhất quán trên lonapegsomatropin, somatrogon và somapacitan. Tuy nhiên, dữ liệu vắng mặt đối với các công thức LAGH polyethylene glycol (PEGylated), nhấn mạnh một khoảng trống trong tài liệu hiện tại về việc liệu tất cả các công nghệ tác dụng kéo dài có chia sẻ cùng một dấu chân trao đổi chất hay không. Sự nhất quán giữa ba phân tử được bao gồm đề xuất một hiệu ứng chung có thể liên quan đến tín hiệu GH/IGF-1 kéo dài cố hữu trong lịch trình tiêm hàng tuần.
Bình luận chuyên gia
Sự gia tăng BMI SDS khi sử dụng LAGH đặt ra nhiều câu hỏi sinh lý và lâm sàng. Từ góc độ cơ chế, động học của LAGH khác biệt cơ bản so với GH hàng ngày. Các lần tiêm hàng ngày tạo ra một đỉnh trong mức độ GH sau đó là sự giảm nhanh chóng, trong khi LAGH cung cấp sự hiện diện liên tục hơn của hormon hoặc chất trung gian IGF-1. GH được biết là lipolytic; do đó, sự gia tăng BMI có thể dường như mâu thuẫn. Tuy nhiên, BMI không phân biệt giữa mô mỡ và khối lượng cơ thể không mỡ. Rất có thể sự gia tăng BMI SDS quan sát được phản ánh sự tăng đáng kể về khối lượng cơ hoặc nước toàn thân, đều là những hiệu ứng đã biết của liệu pháp GH, thay vì tăng mô mỡ.
Hơn nữa, hiện tượng ‘bắt kịp’ tăng trưởng ở trẻ em bị GHD thường liên quan đến sự bình thường hóa nhanh chóng cả chiều cao và cân nặng. Thực tế là BMI SDS tăng đáng kể hơn với LAGH cho thấy các công thức này có thể ‘mạnh mẽ’ hơn trong tín hiệu trao đổi chất của chúng hoặc rằng sự tuân thủ cải thiện liên quan đến việc tiêm hàng tuần dẫn đến hiệu ứng điều trị nhất quán hơn. Tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng phải luôn cảnh giác. Mặc dù sự tăng BMI SDS có thể đại diện cho sự tăng trưởng ‘bắt kịp’ lành mạnh ở một đứa trẻ bị hạn chế tăng trưởng trước đó, nếu sự tăng này do khối lượng mỡ, nó có thể mang theo rủi ro tim mạch hoặc trao đổi chất dài hạn.
Một hạn chế của phân tích tổng hợp hiện tại là thiếu dữ liệu thành phần cơ thể (ví dụ, quét DXA hoặc impedancemetry sinh học) trong các nghiên cứu chính. Không có những dữ liệu này, chúng ta không thể kết luận chắc chắn rằng sự tăng BMI là ‘lành mạnh về trao đổi chất.’ Ngoài ra, việc loại trừ GH PEGylated khỏi kết quả có nghĩa là chúng ta chưa thể tổng quát hóa các kết quả này cho tất cả các công nghệ tác dụng kéo dài.
Kết luận
Tóm lại, phân tích tổng hợp này cung cấp bằng chứng toàn diện đầu tiên rằng liệu pháp LAGH có liên quan đến sự tăng đáng kể BMI SDS trong năm đầu tiên điều trị và khi chuyển từ GH hàng ngày. Mặc dù tốc độ tăng trưởng vẫn là thước đo chính cho hiệu quả của GH, các kết quả này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi nhân trắc học toàn diện. Các bác sĩ nội tiết học nhi khoa nên nhận thức về xu hướng này khi tư vấn cho các gia đình và chuyển bệnh nhân sang các liệu pháp tác dụng kéo dài. Nghiên cứu trong tương lai nên ưu tiên phân tích thành phần cơ thể và theo dõi trao đổi chất dài hạn để đảm bảo rằng sự thuận tiện của LAGH không đi kèm với các sự thay đổi trao đổi chất không mong muốn. Khi cảnh quan điều trị cho GHD tiếp tục phát triển, việc tích hợp cả dữ liệu tăng trưởng tuyến tính và sức khỏe trao đổi chất sẽ là quan trọng để tối ưu hóa kết quả của bệnh nhân.
Tài liệu tham khảo
- Levaillant L, Bouhours-Nouet N, Emeriau F, et al. Long-Acting Growth Hormone for Treating Growth Hormone Deficiency in Children: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Focusing on Changes in Body Mass Index. J Clin Endocrinol Metab. 2026; PMID: 41787735.
- Thornton PS, Silverman LA, Geffner ME, et al. Once-weekly Lonapegsomatropin in Children with Growth Hormone Deficiency: The Phase 3 heiGHt Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(8):2284-2295. PMID: 33831154.
- Deal CL, Steelman J, Vlachopapadopoulou E, et al. Once-weekly Somatrogon vs Daily Somatropin in Children with Growth Hormone Deficiency: A Phase 3 Study. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(7):e2717-e2728. PMID: 35134947.
- Miller BS, Velazquez E, Yuen KCJ, et al. Once-Weekly Somapacitan is Effective and Well Tolerated in Children with GH Deficiency: The Randomized Phase 3 REAL 4 Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(12):3378-3388. PMID: 36043510.