Hiệu quả của liposomal irinotecan kết hợp với 5-FU/LV trong điều trị ung thư đường mật đã được điều trị trước đó: Những hiểu biết từ phân tích tổng hợp NIFTY và NALIRICC

Giới thiệu

Ung thư đường mật (BTC), bao gồm cả ung thư ống mật trong gan và ngoài gan cũng như ung thư túi mật, là một nhóm các bệnh ác tính đa dạng với tiên lượng kém do chẩn đoán ở giai đoạn muộn và sinh học khối u hung hãn. Hóa trị toàn thân vẫn là phương pháp chính trong điều trị ung thư đường mật không thể cắt bỏ hoặc di căn. Mặc dù gemcitabine kết hợp với cisplatin (GemCis) đã trở thành tiêu chuẩn điều trị đầu tiên, việc bổ sung các thuốc miễn dịch như durvalumab hoặc pembrolizumab gần đây đã chứng minh lợi ích về sự sống còn. Dù có những tiến bộ này, tiến triển bệnh sau điều trị đầu tiên vẫn phổ biến, nhấn mạnh nhu cầu về các phương pháp điều trị hiệu quả tiếp theo. Hướng dẫn hiện tại ưu tiên FOLFOX làm phương pháp điều trị thứ hai, đặc biệt là ở bệnh nhân không có đột biến có thể hành động. Tuy nhiên, các phác đồ thay thế vẫn là lĩnh vực nghiên cứu tích cực.

Liposomal irinotecan (nal-IRI) kết hợp với fluorouracil và leucovorin (5-FU/LV) đã được phê duyệt trong ung thư tụy tiến triển sau khi thất bại với gemcitabine. Hai thử nghiệm giai đoạn 2—NIFTY của Hàn Quốc và NALIRICC của Đức—đã đánh giá nal-IRI kết hợp với 5-FU/LV ở bệnh nhân ung thư đường mật đã được điều trị bằng gemcitabine, cho kết quả trái ngược. Sự mâu thuẫn này đã thúc đẩy phân tích tổng hợp dữ liệu cấp bệnh nhân để đánh giá hiệu quả và an toàn một cách toàn diện trên các dân tộc.

Thiết kế và Phương pháp nghiên cứu

Phân tích tổng hợp này bao gồm dữ liệu điều trị theo ý định từ hai thử nghiệm ngẫu nhiên mở, NIFTY (n=178) và NALIRICC (n=100), tuyển chọn bệnh nhân mắc ung thư đường mật tiến triển sau khi điều trị bằng gemcitabine. Các bệnh nhân nhận được hoặc nal-IRI (70 mg/m2 tiêm tĩnh mạch) kết hợp với 5-FU/LV hoặc chỉ 5-FU/LV mỗi hai tuần. Đánh giá hình ảnh được thực hiện hàng tháng theo tiêu chí RECIST v1.1. Điểm cuối chính là thời gian sống không tiến triển (PFS) do các nhà nghiên cứu xác định; điểm cuối phụ bao gồm thời gian sống tổng cộng (OS), tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) và an toàn. Dữ liệu về nhân khẩu học của bệnh nhân, đặc điểm khối u, các phương pháp điều trị trước đó và các tác dụng phụ (AEs) được tổng hợp để phân tích. So sánh thống kê sử dụng các mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox phân tầng, ước tính sống sót Kaplan-Meier và phân tích nhóm con tính đến hiệu ứng của thử nghiệm và sự khác biệt của bệnh nhân.

Kết quả chính

Tổng cộng 278 bệnh nhân được phân tích (nal-IRI kết hợp với 5-FU/LV, n=137; 5-FU/LV, n=141). Đặc điểm cơ bản—bao gồm tuổi, giới tính, trạng thái hoạt động ECOG và tiếp xúc với các phương pháp điều trị trước đó—được cân đối. Sự kết hợp nal-IRI cải thiện đáng kể trung bình PFS lên 3.6 tháng (95% CI: 2.7-4.4) so với 1.8 tháng (95% CI: 1.5-2.6) với 5-FU/LV đơn thuần (hệ số nguy cơ [HR] 0.65; p<0.001). Trung bình OS có sự cải thiện (8.1 so với 6.1 tháng) với ý nghĩa cận biên (HR 0.77; p=0.051). Đặc biệt, ORR cao hơn đáng kể với nal-IRI kết hợp với 5-FU/LV (17.5%) so với 2.8% với 5-FU/LV (p<0.001). Phân tích nhóm con xác nhận lợi ích PFS nhất quán trong hầu hết các nhóm nhân khẩu học và lâm sàng.

Các phương pháp điều trị chứa irinotecan sau thử nghiệm được áp dụng nhiều hơn ở nhóm 5-FU/LV (15.3%) so với nhóm nal-IRI (2.9%), có thể ảnh hưởng đến kết quả OS. Hồ sơ an toàn cho thấy việc bổ sung nal-IRI tăng cường độc tính mức độ 3-4, chủ yếu là giảm bạch cầu trung tính, mệt mỏi và tiêu chảy. Sự khác biệt về dân tộc rõ ràng: bệnh nhân Đức gặp nhiều độc tính đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy), trong khi bệnh nhân Hàn Quốc gặp tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính cao hơn. Tương ứng, việc ngừng điều trị mà không tiến triển cao hơn ở người Đức (31.3%) so với người Hàn Quốc (8.0%). Giảm liều phổ biến hơn ở người Hàn Quốc, tương ứng với tuân thủ điều trị tốt hơn.

Bình luận chuyên gia

Phân tích tổng hợp này làm rõ kết quả mâu thuẫn từ các thử nghiệm trước đó bằng cách tận dụng một nhóm lớn và đa dạng về dân tộc. Việc bổ sung nal-IRI vào 5-FU/LV mang lại lợi ích rõ ràng về thời gian sống không tiến triển và tỷ lệ đáp ứng trong bệnh nhân ung thư đường mật sau khi thất bại với gemcitabine, hỗ trợ việc đưa nó vào như một lựa chọn tiếp theo, đặc biệt là ở dân tộc Đông Á. Sự thiếu hụt về lợi ích sống sót tổng cộng có thể liên quan đến các phương pháp điều trị tiếp theo khác nhau và việc ngừng điều trị do độc tính, đặc biệt là ở nhóm Đức.

Sự khác biệt về độc tính theo dân tộc, dựa trên sự khác biệt về dược động học, nhấn mạnh sự cần thiết phải cá nhân hóa liều lượng và quản lý độc tính chặt chẽ. Các tác dụng phụ đường tiêu hóa chủ yếu ảnh hưởng đến bệnh nhân châu Âu, có thể gây ngừng điều trị sớm và tước đi họ lợi ích điều trị tối đa. Ngược lại, độc tính huyết học cao hơn ở người Hàn Quốc không dẫn đến ngừng điều trị thường xuyên, có thể phản ánh việc điều chỉnh liều chủ động.

Cho dù FOLFOX đã được xác định là phương pháp điều trị thứ hai, nal-IRI kết hợp với 5-FU/LV có thể phục vụ như một lựa chọn thay thế cho bệnh nhân không dung nạp oxaliplatin hoặc không có mục tiêu phân tử xác định. Công thức liposomal tăng cường việc vận chuyển irinotecan và mức độ SN-38 trong khối u, cung cấp cơ sở dược lý cho hiệu quả cải thiện.

Hạn chế bao gồm bản chất không có kế hoạch của phân tích tổng hợp và sự khác biệt trong các phương pháp điều trị trước đó. Tuy nhiên, nghiên cứu này là ví dụ về sự hợp tác quốc tế thành công trong một bệnh hiếm gặp và nhấn mạnh các xem xét dân tộc trong việc quản lý hóa trị.

Kết luận

Liposomal irinotecan kết hợp với fluorouracil và leucovorin kéo dài đáng kể thời gian sống không tiến triển và cải thiện tỷ lệ đáp ứng trong bệnh nhân ung thư đường mật tiến triển không đáp ứng với điều trị dựa trên gemcitabine. Sự khác biệt về dân tộc trong hồ sơ tác dụng phụ đòi hỏi quản lý cá nhân hóa để tối ưu hóa kết quả. Mặc dù sự cải thiện về sống són tổng cộng cần được xác nhận, nal-IRI kết hợp với 5-FU/LV là một lựa chọn điều trị quý giá ở tuyến thứ hai, mở rộng vũ khí hiện có cho bệnh khó khăn này. Cần có thêm các nghiên cứu ngẫu nhiên để củng cố các kết quả này và tinh chỉnh chiến lược lựa chọn bệnh nhân.

Tài liệu tham khảo

Yoo C, Saborowski A, Hyung J, Wenzel P, Kim I, Wege H, Kim KP, Folprecht G, Ryoo BY, Schütt P, Cheon J, Götze T, Ryu H, Lee JS, Vogel A. Liposomal irinotecan for previously treated patients with biliary tract cancer: A pooled analysis of NIFTY and NALIRICC trials. J Hepatol. 2025 Oct;83(4):909-916. doi: 10.1016/j.jhep.2025.03.013 IF: 33.0 Q1 B1. Epub 2025 Mar 25. PMID: 40147791 IF: 33.0 Q1 B1.