Lipoprotein(a) và nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch qua suốt vòng đời trưởng thành: những phát hiện từ một nghiên cứu quần thể lớn

Điểm nhấn

• Nồng độ lipoprotein(a) cao [Lp(a)] có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ tương đối của bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD) một cách nhất quán ở tất cả các nhóm tuổi trưởng thành, bao gồm cả nhóm 70 đến 100 tuổi.
• Nguy cơ tuyệt đối xảy ra các biến cố ASCVD liên quan đến Lp(a) tăng cao tăng rõ rệt theo tuổi, và cao nhất ở người trưởng thành từ 80 tuổi trở lên.
• Các mối liên quan này nhất quán ở cả nam và nữ, mặc dù nam giới có mức tăng nguy cơ tuyệt đối cao hơn đôi chút.
• Nghiên cứu cung cấp bằng chứng vững chắc ủng hộ việc đo Lp(a) và tiềm năng nhắm đích điều trị trong tương lai trên phổ tuổi rất rộng nhằm dự phòng nguyên phát ASCVD.

Bối cảnh nghiên cứu

Lipoprotein(a) là một hạt lipoprotein được quy định bởi yếu tố di truyền, có cấu trúc tương tự low-density lipoprotein (LDL) nhưng khác biệt bởi sự hiện diện của apolipoprotein(a). Nồng độ Lp(a) tăng cao đã được xác định là yếu tố nguy cơ nhân quả của bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, góp phần độc lập vào bệnh động mạch vành, đột quỵ và bệnh động mạch ngoại biên. Mặc dù nhiều nghiên cứu đã làm rõ nguy cơ do Lp(a) cao ở quần thể trung niên, ý nghĩa và mức độ ảnh hưởng của chỉ dấu này ở người lớn tuổi, đặc biệt là từ 70 tuổi trở lên, vẫn chưa được xác định rõ ràng. Dân số già hóa đang tạo nên một nhóm nhân khẩu học tăng nhanh với nguy cơ tim mạch nền cao, do đó việc làm sáng tỏ động học nguy cơ liên quan đến Lp(a) theo tuổi là rất quan trọng để định hướng chiến lược tầm soát và dự phòng.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này phân tích dữ liệu từ 103.341 người trưởng thành từ 20 đến 100 tuổi tham gia Copenhagen General Population Study, một đoàn hệ quan sát tiền cứu quy mô lớn, đại diện cho dân số Đan Mạch nói chung. Trong số người tham gia, 18% từ 70 tuổi trở lên. Nghiên cứu đánh giá nồng độ Lp(a) ban đầu và theo dõi đối tượng với thời gian trung vị 12,5 năm, tối đa 19,1 năm, ghi nhận các biến cố ASCVD mới mắc được xác định bằng các chẩn đoán lâm sàng đã được thẩm định. Tỷ lệ mắc theo nhóm tuổi và hazard ratio (HR) của ASCVD liên quan đến tăng Lp(a) được tính toán, kèm phân tích phân nhóm theo giới. Cỡ mẫu lớn, khoảng tuổi rộng, thời gian theo dõi dài và mô hình thống kê chặt chẽ là những yếu tố làm tăng độ tin cậy của các phát hiện này.

Kết quả chính

Trong quá trình theo dõi, có 9.091 người tham gia phát triển ASCVD. Nghiên cứu cho thấy cứ mỗi mức tăng 50 mg/dL (105 nmol/L) của Lp(a), tỷ lệ mắc tuyệt đối ASCVD tăng dần theo tuổi: từ 0,3 trên 1000 người-năm ở nhóm 20–49 tuổi lên 4,5 trên 1000 người-năm ở nhóm 80–100 tuổi. Khi phân tầng theo các khoảng nồng độ Lp(a) được chỉ định (70–89 mg/dL và 90–426 mg/dL), mức tăng tỷ lệ mắc tiếp tục nhấn mạnh độ dốc nguy cơ mạnh theo tuổi, đạt tới khoảng 48 biến cố ASCVD bổ sung trên 1000 người-năm ở nhóm tuổi cao nhất với mức Lp(a) cao nhất.

Mặc dù có sự khác biệt lớn về nguy cơ tuyệt đối, mức tăng nguy cơ tương đối, được đo bằng hazard ratio theo mỗi mức tăng 50 mg/dL Lp(a), lại tương đối đồng nhất giữa các nhóm tuổi và giữa hai giới, dao động từ 1,12 đến 1,18, không ghi nhận tương tác có ý nghĩa thống kê theo tuổi (P = 0,48) hoặc theo giới (P = 0,74). Nam giới có tỷ lệ biến cố tuyệt đối hơi cao hơn, phù hợp với các khác biệt đã biết về hồ sơ nguy cơ tim mạch giữa hai giới.

Các kết quả này khẳng định rằng Lp(a) tăng cao làm tăng nguy cơ tương đối ASCVD tương tự từ tuổi trưởng thành trẻ đến rất cao tuổi, nhưng gánh nặng lâm sàng thể hiện rõ hơn ở người cao tuổi do tỷ lệ biến cố nền vốn cao hơn.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu của Jeevanathan và cộng sự cung cấp cái nhìn quan trọng về dịch tễ học nguy cơ tim mạch liên quan đến Lp(a) theo tuổi, khẳng định rằng các giả định truyền thống vốn tập trung vào người trưởng thành trẻ hoặc trung niên cần được mở rộng để bao gồm người lớn tuổi. Vì Lp(a) được quy định cố định về mặt di truyền và không thể thay đổi bằng lối sống, các phát hiện này nhấn mạnh tiềm năng của các liệu pháp đích đang được phát triển, như oligonucleotide kháng nghĩa và các tác nhân can thiệp RNA, cho dự phòng nguyên phát ngay cả ở quần thể cao tuổi.

Tuy nhiên, nghiên cứu cũng có những hạn chế, bao gồm tính chất quan sát nên không cho phép suy luận trực tiếp về quan hệ nhân quả hoặc hiệu quả của các can thiệp làm giảm Lp(a); ngoài ra, đoàn hệ Đan Mạch chủ yếu có nguồn gốc châu Âu, có thể hạn chế khả năng ngoại suy sang các quần thể đa dạng về chủng tộc vốn được biết có phân bố Lp(a) khác nhau.

Đáng chú ý, các hướng dẫn hiện hành khuyến nghị đo Lp(a) chủ yếu ở những cá nhân nguy cơ cao được chọn lọc hoặc những người bị ASCVD khởi phát sớm; bằng chứng này khuyến khích cân nhắc cách tiếp cận tầm soát Lp(a) rộng hơn để nhận diện những người lớn tuổi có thể hưởng lợi từ các liệu pháp tương lai khi chúng được đưa vào thực hành.

Kết luận

Nghiên cứu quy mô quần thể này cho thấy lipoprotein(a) tăng cao làm tăng nguy cơ ASCVD một cách tương đối nhất quán trong suốt vòng đời trưởng thành, với nguy cơ tuyệt đối đặc biệt cao ở người lớn tuổi. Những phát hiện này cung cấp cơ sở thuyết phục để đưa đánh giá Lp(a) vào phân tầng nguy cơ tim mạch vượt ra ngoài các ranh giới tuổi truyền thống, đồng thời ủng hộ các nỗ lực đang tiếp diễn nhằm phát triển và triển khai các liệu pháp làm giảm Lp(a) cho dự phòng nguyên phát ở nhiều nhóm tuổi khác nhau. Các nghiên cứu tiếp theo nên đánh giá lợi ích lâm sàng của các can thiệp ở người cao tuổi có Lp(a) tăng cao và mở rộng khảo sát trên các đoàn hệ đa dạng về chủng tộc.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu được hỗ trợ bởi Danish Heart Foundation và các khoản tài trợ nghiên cứu quốc gia khác. Không áp dụng thông tin đăng ký thử nghiệm lâm sàng vì đây là nghiên cứu đoàn hệ quan sát.

Tài liệu tham khảo

1. Jeevanathan J, Thomas PE, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) and Atherosclerotic Cardiovascular Disease Among Adults Aged 20 to 100 Years. Circulation. 2026 Aug 30; PMID: 42669287.
2. Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692-711.
3. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status and future challenges. Eur Heart J. 2020;41(32):2848-2863.
4. Emerging therapies for Lipoprotein(a) lowering: A Review of the RNA-targeted Therapies. Mayo Clin Proc. 2023;98(1):123-135.